胶质瘤免疫治疗新进展

一、胶质瘤免疫治疗的新进展（论文文献综述）

杨海祥,武云^[1]（2021）在《脑胶质瘤免疫治疗新进展》文中进行了进一步梳理近些年,免疫治疗通过调节肿瘤微环境中的免疫成分来调节免疫从而抑制肿瘤的生长,目前在多种实体瘤的治疗中取得非常好的疗效。越来越多的实体瘤被获批使用免疫治疗,然而对于胶质瘤的免疫治疗尚在研究当中。胶质瘤作为中枢神经系统发病率最高的原发肿瘤,目前传统治疗（手术、放化疗）疗效有限,相关文献报道5年生存率低于10%,所以大家急需找到一种新的治疗方法来改善目前这种治疗困局。

肖珂^[2]（2021）在《基于自噬相关基因构建胶质瘤的预后风险评分模型》文中指出目的胶质瘤是世界范围内最常见的中枢神经系统脑部恶性肿瘤。基于自噬相关基因（ARGs）构建的胶质瘤临床预后预测模型很少见。本文主要利用生物信息学方法,结合多种计算机语言工具构建一个基于自噬相关基因的胶质瘤预后风险评分模型。方法从肿瘤基因组图谱公共数据库（TCGA）和基因型-组织表达公共数据库（GTEx）分别获取胶质瘤和正常脑组织的基因表达数据。用R软件筛选出胶质瘤组织和正常脑组织之间的差异化表达的自噬相关基因,并并对这些差异化表达自噬相关基因进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。采用单因素和多因素Cox回归分析评估自噬相关基因与胶质瘤病人预后的关系。利用COX回归分析构建一个多基因风险得分公式。利用得分公式,每个病人得到一个风险得分。中位风险得分值将病人分为高低风险两组。并采用R软件进行生存分析和ROC曲线的绘制等。采用t检验检测与预后相关的13个自噬基因的表达情况与临床特征及风险得分之间的关系。结果通过单因素Cox回归分析,共获得54个在胶质瘤组织和正常脑组织中差异表达的自噬相关基因,并最终利用其中13个关键预后相关自噬基因构建了预后风险评分模型。根据风险曲线,风险得分越高,死亡人数越多。经Cox回归分析,年龄、肿瘤分级和危险评分是影响预后的独立因素。年龄、肿瘤分级与危险评分呈正相关。结论我们构建了一个包含13个关键预后相关自噬基因的胶质瘤预后风险评分模型。这13个关键预后相关自噬基因有可能成为我们治疗胶质瘤的潜在靶基因。

郑鹏飞^[3]（2020）在《免疫疗法联合常规治疗对高级别脑胶质瘤临床疗效与安全性的meta分析》文中研究表明背景:高级别胶质瘤（high grade glioma,HGG）是最常见的颅内恶性肿瘤,死亡率最高。与低级别脑胶质瘤相比,高级别脑胶质瘤具有预后差、易复发、进展快的特点。目前,恶性胶质瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放疗和化疗。但大多数患者的存活率没有明显提高,尤其是恶性肿瘤程度最高的IV级胶质瘤患者5年生存率不足5%。因此,迫切需要找到一种更有效的治疗胶质瘤的方法。目的:通过系统评价的方式评估免疫疗法在脑胶质瘤中的应用疗效以及安全性,与此同时,探究不同的免疫疗法在脑胶质瘤中是否存在疗效差异,探究免疫疗法联合不同类别的常规治疗方式是否能够提高疗效或降低毒副作用。方法:通过全面检索Cochrane Library,Pub Med,MEDLINE,和Web of Science Core Collection共4个数据库得到2317篇文献,根据纳入排除标准筛选符合要求的文献。提取不同免疫疗法的总体生存期（overall survival,OS）与无进展生存期（progression free survival,PFS）的危险比（Hazard ratio,HR）,用于评估免疫疗法的疗效。提取不良反应发生情况,用于评估免疫疗法的安全性。本研究注册于PROSPERO网站,编号为CRD42019112356。结果:最终纳入11项研究,包括2项历史对照研究,9项随机对照研究。共有1271名患者,其中524名患者采用了免疫疗法与常规治疗的联合疗法,747名患者采用了常规治疗。1.HGG患者接受免疫疗法可以延长总体生存期（HR=0.74,95%CI（0.56-0.99）,Z=-2.00,p=0.0458）以及无进展生存期（HR=0.67,95%CI（0.45-0.99）,Z=-1.99,p=0.0466）,有一定的不良反应发生（proportion=0.0773,95%CI 0.0589-0.1014）。与常规治疗相比,免疫治疗与常规治疗联合应用有67%的不良反应发生风险（RR=1.67,95%CI（1.28-2.19）,Z=3.76,p=0.0002）,不良反应发生率约为8%（proportion=0.08,95%CI 0.06-0.10）。2.HGG患者可以通过接受多个疗程/多点注射/注射体积较小的病毒疗法治疗延长总体生存期（HR=0.60,95%CI（0.45-0.80）,Z=-3.53,p=0.0004）,但无法延长无进展生存期（HR=0.52,95%CI（0.22-1.22）,Z=-1.50,p=0.1343）。与常规治疗相比,病毒疗法与常规治疗联合应用,有不良反应发生风险（RR=1.45,95%CI 1.18-1.79,Z=3.50,p=0.0005）。但与免疫治疗联合常规治疗相比,病毒疗法联合常规治疗的毒副作用更小,不良反应发生率约为3%（proportion=0.03,95%CI 0.02-0.05）。与常规治疗相比,多个疗程的病毒疗法联合常规治疗的不良反应发生率明显降低,且无明显毒副作用（RR=1.00,95%CI（0.66-1.53）,Z=0,p>0.05）。3.HGG患者可以通过接受树突状疫苗治疗延长总体生存期（HR=0.38,95%CI 0.21-0.68;Z=-3.23,p=0.0012）,但无法延长无进展生存期（HR=0.60,95%CI 0.35-1.0345;Z=-1.84,p=0.0661）。且DC治疗与常规治疗联合应用,有十分常见的不良反应发生,不良反应发生率约为18%（proportion=0.18,95%CI 0.10-0.34）。4.HGG患者无法通过接受免疫增强剂治疗延长总体生存期（HR=1.23,95%CI 0.83-1.82,Z=1.05,p=0.2918）,也无法延长无进展生存期（HR=1.20,95%CI 0.75-1.92,Z=0.76,p=0.449）。与常规治疗相比,免疫增强剂治疗与常规治疗联合应用,有不良反应发生风险（RR=2.0291,95%CI 1.2700-3.2418,Z=2.96,p=0.0031）,不良反应发生率约为18%（proportion=0.18,95%CI 0.13-0.25）。结论:1.HGG患者可以通过接受多个疗程/多点注射/注射体积较小的病毒疗法和树突状疫苗的治疗延长总体生存期,通过免疫增强剂不能延长总体生存期。2.免疫疗法具有一定的毒副作用,但是相对树突状疫苗和免疫增强剂,病毒疗法的不良反应发生率更低。

刘臣^[4]（2020）在《正常免疫小鼠人源胶质瘤类器官动物模型的建立》文中认为目的:构建正常免疫小鼠人源胶质瘤细胞系类器官动物模型,为研究胶质瘤与肿瘤免疫逃逸作用机制提供动物实验载体。方法:将人源胶质瘤细胞系U251、U87分别与微载体Microcarriers6孵育24h后,皮下注射至正常免疫小鼠右上肢腋下,饲养2周,观察并记录小鼠的饮食、体重、毛发、行为学变化及成瘤情况。2周后取出右腋下形成的肿瘤组织,进行HE染色及CD34、GFAP、Ki-67、ATRX、IDH-1、Olig-2等免疫组化检测。结果:1.人源胶质瘤细胞系U251、U87与微载体孵育24小时后,胶质瘤细胞可与微载体紧密贴附,形成不规则形状并达到饱和状态。2.正常免疫小鼠右上肢腋下注射胶质瘤细胞微载体混悬液6-7天后,可在右腋下触摸到较小肿块,随后肿块逐渐增大。小鼠进食量较前略有减少,毛发正常,体重较前无明显变化,精神状态稍差,步态未见明显改变。3.肿瘤组织HE染色可见其组织细胞排列混乱,肿瘤细胞形态不一,细胞核大且深染,可见核分裂像,细胞异型性明显,伴形状不规则的坏死区域,组织较疏松,可见残留少量深染微载体结构,免疫组化示CD34（+++）、GFAP（+++）、Ki-67（+++）、ATRX（++）、IDH-1（+++）、Olig-2（+++）,证实正常免疫小鼠右腋下所形成的肿瘤符合人源胶质瘤病理学特征。结论:人源胶质瘤细胞系U251、U87可借助微载体Microcarriers6构建正常免疫小鼠类器官动物模型,该模型可以更好地为进一步开展胶质瘤与肿瘤免疫逃逸、抗肿瘤药物评价等研究提供动物实验载体。

杨学军^[5]（2020）在《恶性脑胶质瘤的“终极克星”，免疫治疗仍是期许》文中提出《中国现代神经疾病杂志》2019年第11和12期策划了两期脑胶质瘤临床与基础研究及诊治新进展专刊。在国内众多脑胶质瘤领域专家的支持下,专论和专题讲座主要覆盖神经外科与脑科学、脑胶质瘤临床诊疗、病理整合诊断、免疫治疗、抗侵袭迁移的靶向治疗、疗效评价、导航经颅磁刺激（n TMS）术中定位脑功能区、肿瘤治疗电场（TTF）在胶质母细胞瘤中的应用等方面。尽管近年来脑胶质瘤领域涌现出许多新知识、新成果,但我们仍不得不面对临床治疗试验"屡战屡败"的尴尬现实;胶质母细胞瘤患者在"最大安全手术切除"后接受标准治疗方案的5年生存率仍不足10%,与胰腺癌并列人类最难治的恶性肿瘤。过去余年间,我们团队的基

刘桂云^[6]（2019）在《免疫相关蛋白IDO1在高级别脑胶质瘤中的表达及其与预后的相关性》文中研究指明目的:分析高级别脑胶质瘤患者的临床资料,并对术后病理组织进行免疫组织化学法检测明确免疫相关蛋白IDO1的表达情况,探索IDO1蛋白在高级别脑胶质瘤组织中的表达及其与患者预后的相关性。方法:选取2008年7月至2016年5月接受以手术为主综合治疗的54例高级别脑胶质瘤患者（42例WHO III级及12例WHO IV级）,采用免疫组织化学法检测术后病理组织中IDO1蛋白的表达情况;应用SPSS20.0统计学软件对数据进行分析,Pearson卡方检验用于分析IDO1蛋白表达与临床特征变量之间的关系,应用Kaplan-Meier方法进行生存分析,应用Log-Rank检验进行单因素分析,应用Cox回归模型进行多因素分析,以明确IDO1蛋白的表达与高级别脑胶质瘤患者预后的相关性。结果:随访3-120（中位数34.00）个月,40例（74.07%）患者死亡,14例（25.93%）存活,患者的中位总生存时间（median overall survival time,MOST）为31.00（95%CI:10.4951.51）个月,中位无进展生存时间（median progression-free survival time,MPFS）为17.00（95%CI:11.8622.14）个月,IDO1蛋白阳性染色反应发生位置主要为细胞浆,IDO1蛋白高表达率为:35.19%（19/54）,IDO1蛋白低表达的高级别脑胶质瘤患者的MOST较高表达的患者长（43.00 vs 18.00）（P=0.041,P<0.05）,且IDO1蛋白低表达的高级别脑胶质瘤患者的MPFS较高表达的患者长（31.00 vs 9.00）（P=0.001,P<0.05）;Log-Rank检验单因素分析提示与高级别脑胶质瘤患者预后相关的因素有:肿瘤病理级别、切除程度、IDO1蛋白表达情况（P<0.05）,Cox回归模型多因素分析提示:肿瘤病理级别、切除程度是高级别脑胶质瘤患者独立预后因素（P<0.05）。结论:高级别脑胶质瘤患者综合治疗后的总体生存时间、无进展生存时间有所提高,与患者预后相关的因素有肿瘤病理级别、切除程度、IDO1蛋白表达情况,且IDO1蛋白高表达的高级别脑胶质瘤患者预后较差,因此,IDO1作为高级别脑胶质瘤预后判断指标及潜在的免疫治疗靶点值得进一步深入研究。

刘臣,李根华,李想,靳峰^[7]（2019）在《脑胶质瘤综合治疗的研究进展》文中研究指明近年来颅脑肿瘤的发病率逐渐升高,其中脑胶质瘤的发病率最高,占颅脑肿瘤的35%～60%。脑胶质瘤恶性程度高,呈浸润性生长,肿瘤边缘境界不清,不易切除,且切除后易复发,给病人造成沉重的经济和心理负担。目前胶质瘤的发病机制尚不明确,因此依然无法根治。本文就胶质瘤综合治疗的研究进展进行综述。

赵嘉银,范益民^[8]（2019）在《B7-H3在胶质瘤免疫研究中的新进展》文中进行了进一步梳理B7-H3作为B7-CD28检查点通路的新成员,在肿瘤免疫过程中起到了极其重要的作用。大量研究表明,B7-H3在多数肿瘤中呈高表达,并与肿瘤的免疫逃逸相关联,且与肿瘤的黏连、侵袭和转移存在密不可分的关系。尽管B7-H3相关受体尚未明确,但是,针对其相关的8H9抗体已在临床上得到了初步性的成功。本文现围绕抗B7-H3在胶质瘤免疫研究中的最新进展综述如下。

王镔,赵刚^[9]（2018）在《脑胶质瘤免疫治疗的进展与展望》文中研究说明脑胶质瘤在脑恶性肿瘤发病率和病死率均高居首位。癌症免疫疗法是一种增强机体抗肿瘤免疫反应的治疗策略,近年在治疗实体肿瘤取得巨大成功。随着免疫学和基因组学迅速进展,结合恶性胶质瘤高免疫抑制状态的特点,免疫治疗迅速成为脑胶质瘤临床研究的热点,包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等,对胶质瘤免疫治疗的研究也推动了预后标志物的探索与精准医疗的进程。本文对目前脑胶质瘤免疫治疗的新进展及新趋势进行综述,以启发治疗新方案。

李学恩^[10]（2018）在《免疫检查点分子Tim-3在胶质瘤发生发展中的作用及其分子机制研究》文中研究说明胶质瘤是神经外科临床工作中最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,因其浸润生长及周围累及大量神经纤维和核团的特点,手术完全切除十分困难,即使术后联合放射治疗疗及辅以替莫唑胺为主的化学治疗,其预后并不理想,复发率高,中位生存期仅约为14.6个月。随着对胶质瘤研究的不断深入,研究人员发现胶质瘤的肿瘤微环境在其生长侵袭和转移过程中起到很大作用,进而影响着患者的预后以及及肿瘤的复发。大量免疫细胞被胶质瘤驯化并募集到肿瘤组织中,能够分泌IL-10、TGF-β等细胞因子,抑制机体抗肿瘤免疫,因此被称之为抑制性免疫细胞。这些细胞促进胶质瘤细胞生长、侵袭,被公认为造成胶质瘤免疫逃逸的重要机制,也是限制目前胶质瘤常规治疗（手术、放疗和化疗）和以疫苗为代表的免疫治疗的重要原因。揭示胶质瘤免疫微环境形成机制,寻找逆转抑制性免疫微环境的有效手段成为今后胶质瘤治疗的新趋势。有文献报道,CTL、NK等效应细胞的表面可以表达一些抑制性受体,如CTLA-4、PD-1等,其与配体结合后可以产生抑制免疫效应细胞的过度活化的作用,被称之为免疫检查点。主要表现在肿瘤相关免疫细胞,尤其是CD8+T细胞及NK表面大量表达免疫抑制受体,因此被视为有效的肿瘤免疫治疗靶点。2013年基于免疫检查点干预的肿瘤免疫治疗新方法被评为Science十大科技进展榜首,2014年该方法被美国FDA批准进入临床,并在临床中取得了惊人疗效,比如,ipilimumab（针对CTLA-4的阻断性抗体）和pembroluzimab（针对PD-1的阻断性抗体）已经在晚期黑色素瘤、卵巢癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤治疗中疗效显着,显着延长患者生存期。胶质瘤的免疫治疗也在同步进行,相关阻断性抗体也已进入Ⅱ-Ⅲ期临床实验中。近几年来,免疫检查点疗法连续入选十大创新新药及转化医学领域十大科技突破,受到世人瞩目,并成为肿瘤治疗领域的热点竞争领域。胶质瘤免疫抑制分子机制及免疫微环境的研究正成为胶质瘤免疫治疗的热点,新的免疫检查点分子不断被发现,未来胶质瘤免疫治疗将会有更多的选择。T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3（T cell immunoglobulin domain,mucin domain 3,Tim-3）是2002年被鉴定的免疫调节分子,可表达于多种免疫细胞,在众多免疫生理和病理过程中调控机体固有免疫和适应性免疫功能。文献显示,Tim-3在NK细胞和CD8+ T细胞的功能耗竭以及增强Treg细胞的免疫抑制功能等过程中发挥了重要的作用,进而导致抑制性免疫微环境的形成,并且作为肿瘤免疫检查点疗法的重要候选靶点倍受关注。新近研究发现,胶质瘤患者外周血T细胞中Tim-3表达显着高于正常对照人群,且与肿瘤进程密切相关。基于以上前期研究结果和国内外进展,本课题深入探讨免疫调节分子Tim-3在胶质瘤发生发展中的生物学作用。课题通过临床标本检测和体外细胞实验发现,外周血免疫细胞中Tim-3表达与患者预后相关,而胶质瘤细胞中Tim-3表达可调控细胞生长和侵袭能力,参与肿瘤发生。[研究目的]1.分析外周血固有免疫细胞状态和Tim-3表达与胶质瘤进程的关系;2.研究胶质瘤细胞中Tim-3的表达及其在胶质瘤发生中的作用。[研究方法与结果]Ⅰ.外周血固有免疫细胞Tim-3表达异常与胶质瘤进程相关以免疫检查点分子为靶点的免疫治疗中是目前肿瘤生物治疗领域的热点。然而,单一检查点分子治疗存在副作用大,易出现耐受等问题,因此分析不同免疫检查点分子在肿瘤组织中的表达模式对于建立联合治疗策略具有重要的研究价值。Tim-3做为近年来倍受关注的免疫检查点分子,参与调控固有免疫和适应性免疫应答,已被报道与多种肿瘤的发生密切相关。有研究显示,胶质瘤患者外周血T细胞表面Tim-3表达显着升高。然而,固有免疫细胞中Tim-3表达与胶质瘤的关系尚未见报道。1-1胶质瘤患者外周血NK细胞比例降低为评价胶质瘤患者固有免疫应答状态,首先检测了外周血中固有免疫细胞（CD3-CD56+NK细胞,CD3+CD56+NKT细胞和CD14+单核细胞）的比例。流式结果显示,与正常人相比,胶质瘤患者外周血中NK细胞比例显着降低,而NKT细胞和单核细胞比例无显着差异。Ⅰ-2治疗后胶质瘤患者外周血NK细胞比例升高为进一步论证NK细胞比例降低与肿瘤发生的相关性,筛选回访患者中经过手术治疗联合放疗和/或常规化疗的患者,在完成全部治疗后3个月后,脑部CT显示肿瘤已完全消失。流式细胞术检测治疗前后胶质瘤患者外周血CD3-CD56+NK细胞,CD3+CD56+ NKT细胞和CD14+单核细胞比例,结果发现治疗后胶质瘤患者外周血NK细胞比例显着高于治疗前,且NKT细胞比例亦较治疗前显着升高,而单核细胞比例并无显着变化。Ⅰ-3胶质瘤患者NK细胞高表达Tim-3而IFN-γ产生降低已有研究报道,Tim-3参与调控固有免疫应答细胞的生存和功能。据此,我们检测了胶质瘤患者和正常对照人群外周血NK细胞、NKT细胞和单核细胞上Tim-3表达情况。流式细胞术结果显示,胶质瘤患者外周血NK细胞表面Tim-3表达显着高于正常人,而NKT细胞表面Tim-3表达无显着差异。进一步分析显示,胶质瘤患者中Tim-3+ NK细胞胞内IFN-γ的产生能力显着低于Tim-3-NK细胞。Ⅰ-4治疗前后胶质瘤患者外周血NK细胞Tim-3表达无显着变化为进一步论证NK细胞Tim-3表达与肿瘤发生的相关性,流式细胞术检测治疗前后胶质瘤患者CD3-CD56+ NK细胞和CD3+CD56+ NKT细胞中Tim-3表达情况。流式细胞术结果显示,治疗前后胶质瘤患者外周血NK细胞和NKT细胞中Tim-3比例以及平均荧光强度（MFI）并无显着差异。Ⅰ-5胶质瘤患者单核细胞高表达Tim-3且具有M2样表型单核细胞是固有免疫系统的重要组成,而Tim-3参与调控单核细胞活化和功能。因此,课题研究了胶质瘤患者外周血单核细胞表面Tim-3的表达情况,并分析与单核细胞活化表型的相关性。流式细胞术结果显示,胶质瘤患者外周血单核细胞Tim-3表达显着高于正常人。更为重要的是,具有M2样表型的单核细胞（CD206+CD14+细胞）较CD206-CD14+细胞表达更高水平的Tim-3。以上结果提示,Tim-3在单核细胞中的表达与其表型具有相关性。1-6治疗前后胶质瘤患者外周血单核细胞Tim-3表达无显着变化为进一步论证单核细胞Tim-3表达与肿瘤发生的相关性,流式细胞术检测治疗前后胶质瘤患者CD14+T细胞中Tim-3表达情况。流式细胞术结果显示,治疗前后胶质瘤患者外周血单核细胞中Tim-3比例以及平均荧光强度（MFI）并无显着差异。1-7 NK细胞和单核细胞上Tim-3表达与胶质瘤细胞的增殖指数相关已有研究显示,免疫细胞上Tim-3表达参与肿瘤进程。因此,课题分析了NK细胞和单核细胞上Tim-3表达与胶质瘤细胞增殖的相关性。免疫组化和统计学分析结果显示,胶质瘤组织中Ki-6阳性率较高（Ki-67>15%）的患者外周血NK细胞和单核细胞表达更高水平的Tim-3,反之亦然。Ⅰ-8单核细胞Tim-3表达与胶质瘤患者预后相关为进一步评价外周血中Tim-3表达的临床意义,课题分析了胶质瘤患者NK细胞和单核细胞Tim-3表达与生存期的相关性。统计学结果显示,单核细胞高表达Tim-3的患者复发或死亡的风险高于低表达Tim-3患者,而NK细胞上Tim-3表达与患者预后无明显相关系。该结果提示,单核细胞中Tiim-3表达可作为胶质瘤患者预后评价的潜在指标。Ⅱ.胶质瘤细胞Tim-3表达的临床意义和生物学功能新近研究显示,Tim-3尚可表达于免疫细胞之外的其他组织细胞,如肿瘤细胞,参与疾病的发生发展进程。然而,胶质瘤细胞中Tim-3的表达情况及其生物学功能尚未见报道。因此,本课题分析了胶质瘤组织中Tim-3表达的临床意义,并初步探讨了其生物学功能。Ⅱ-1 Tim-3可异位表达于胶质瘤细胞课题首先检测了胶质瘤组织与正常组织中Tim-3的表达情况。免疫组化结果显示,胶质瘤组织中Tim-3表达阳性的细胞比例显着升高。免疫荧光的结果亦进一步证实,胶质瘤组织中除在免疫细胞中可检测到Tim-3的表达外,胶质瘤细胞中亦可检测到明显的Tim-3阳性表达。Ⅱ-2胶质瘤组织中Tim-3表达显着升高利用TCGA数据库,进一步分析了不同组织分型的胶质瘤与正常脑组织中Tim-3的表达差异。统计学分析显示,与正常脑组织相比,各类型胶质瘤组中Tim-3表达均有升高的趋势,其中胶质母细胞瘤、星型胶质细胞瘤和未分类型胶质细胞瘤尤为显着。此外,课题还分析了 Tim-3表达与胶质瘤分子亚型的相关性,统计学结果显示,间质型胶质瘤表达最高,显着高于经典型胶质瘤、神经元型胶质瘤和前神经元型胶质瘤,而经典型胶质瘤亦显着高于前神经元型胶质瘤。Ⅱ-3 Tim-3表达与胶质瘤分级和患者生存期密切相关免疫检查点分子在肿瘤发生发展中发挥重要作用,为评价Tim-3表达的生物学意义,课题进一步探讨了 Tim-3表达与肿瘤病理分级的相关性。统计学分析结果显示,尽管Ⅰ～Ⅲ级胶质瘤间Tim-3表达无显着性差异,Ⅳ级胶质瘤中Tim-3表达却显着升高。生存期分析显示,Tim-3高表达患者生存期显着低于低表达者,相对于Tim-3低表达组,Tim-3高表达组生存率的HR值为0.39。Ⅱ-4 Tim-3可促进胶质瘤细胞增殖肿瘤细胞的恶性增殖是恶性肿瘤的重要特征。因此,课题利用体外实验,首先检测了 Tim-3干扰对胶质瘤细胞系U251生长增殖的影响。CCK-8结果显示,与对照组相比,干扰Tim-3表达,可显着抑制U251细胞的生长和集落形成能力。细胞周期分析显示,Tim-3敲减可组织U251细胞在G0/G1期。Western blot结果亦显示,Tim-3干扰组细胞周期蛋白Cyclin D1和增殖相关蛋白c-Myc表达有下调趋势,而凋亡相关cleaved PARP表达有升高趋势。Ⅱ-5 Tim-3可促进胶质瘤细胞侵袭能力胶质瘤细胞的侵袭转移能力是导致患者复发、预后差的主要机制。因此,课题检测了肿瘤细胞Tim-3表达对其侵袭能力的影响。Transwell结果显示,干扰Tim-3表达可显着抑制胶质瘤细胞的侵袭能力。Western blot进一步提示,Tim-3干扰可下调EMT相关marker（N-Cadherin）的表达。以上结果提示,Tim-3可能通过影响肿瘤细胞侵袭转移能力,参与胶质瘤发生。[研究结论及意义]1.本研究首次检测并分析了胶质瘤患者外周血固有免疫细胞（NK细胞,NKT细胞和单核细胞）中Tim-3表达及其与固有免疫功能状态、肿瘤增殖状态和患者预后的相关性,将为胶质瘤的诊断和预后判断提供新的靶点。2.本课题发现了 Tim-3在胶质瘤细胞中存在内源性表达,与肿瘤组织分型、分子分型、病理分级和生存期密切相关,且可直接促进肿瘤细胞增殖和侵袭,将为以Tim-3为靶点的胶质瘤免疫治疗提供新依据。

二、胶质瘤免疫治疗的新进展（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、胶质瘤免疫治疗的新进展（论文提纲范文）

（1）脑胶质瘤免疫治疗新进展（论文提纲范文）

（2）基于自噬相关基因构建胶质瘤的预后风险评分模型（论文提纲范文）

（3）免疫疗法联合常规治疗对高级别脑胶质瘤临床疗效与安全性的meta分析（论文提纲范文）

（4）正常免疫小鼠人源胶质瘤类器官动物模型的建立（论文提纲范文）

（6）免疫相关蛋白IDO1在高级别脑胶质瘤中的表达及其与预后的相关性（论文提纲范文）

（7）脑胶质瘤综合治疗的研究进展（论文提纲范文）

（8）B7-H3在胶质瘤免疫研究中的新进展（论文提纲范文）

（9）脑胶质瘤免疫治疗的进展与展望（论文提纲范文）

（10）免疫检查点分子Tim-3在胶质瘤发生发展中的作用及其分子机制研究（论文提纲范文）

四、胶质瘤免疫治疗的新进展（论文参考文献）

• [1]脑胶质瘤免疫治疗新进展[J]. 杨海祥,武云. 包头医学院学报, 2021(08)
• [2]基于自噬相关基因构建胶质瘤的预后风险评分模型[D]. 肖珂. 安徽医科大学, 2021(01)
• [3]免疫疗法联合常规治疗对高级别脑胶质瘤临床疗效与安全性的meta分析[D]. 郑鹏飞. 吉林大学, 2020
• [4]正常免疫小鼠人源胶质瘤类器官动物模型的建立[D]. 刘臣. 济宁医学院, 2020(01)
• [5]恶性脑胶质瘤的“终极克星”，免疫治疗仍是期许[J]. 杨学军. 中国现代神经疾病杂志, 2020(02)
• [6]免疫相关蛋白IDO1在高级别脑胶质瘤中的表达及其与预后的相关性[D]. 刘桂云. 南华大学, 2019(01)
• [7]脑胶质瘤综合治疗的研究进展[J]. 刘臣,李根华,李想,靳峰. 中国微侵袭神经外科杂志, 2019(04)
• [8]B7-H3在胶质瘤免疫研究中的新进展[J]. 赵嘉银,范益民. 中华神经创伤外科电子杂志, 2019(01)
• [9]脑胶质瘤免疫治疗的进展与展望[J]. 王镔,赵刚. 中国微侵袭神经外科杂志, 2018(11)
• [10]免疫检查点分子Tim-3在胶质瘤发生发展中的作用及其分子机制研究[D]. 李学恩. 山东大学, 2018(02)

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