一、拉米夫定与胸腺肽联合治疗慢性乙型肝炎与乙型肝炎病毒YMDD的变异（论文文献综述）
张明发,沈雅琴[1]（2019）在《氧化苦参碱对乙型肝炎患者临床治疗药物的增效作用评价》文中进行了进一步梳理氧化苦参碱（如静脉滴注、肌肉注射或口服给药）都能增强拉米夫定、干扰素或甘草酸类药物治疗乙型肝炎的临床疗效,并能抑制乙型肝炎病毒YMDD变异的发生,使疗效稳定持久。氧化苦参碱凭借其自身的抗病毒、抗炎、肝脏保护以及增强机体的免疫调节作用等方面机制,提高不同类型药物治疗乙型肝炎的临床疗效并减少不良反应的发生。综述氧化苦参碱对乙型肝炎患者临床治疗药物的增效作用文献,并对其增效作用做了分析。
梁宁[2]（2019）在《苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究》文中进行了进一步梳理背景和目的慢性乙型肝炎感染是一项重大公共卫生问题,病情迁延不愈者可进展为肝硬化或肝癌并最终导致死亡。药理研究和临床研究发现苦参类制剂具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫抑制等作用,在临床上被用于治疗慢性乙型肝炎。但是,在最新颁布的慢性乙型肝炎指南中并未对任何中医药治疗进行推荐。本研究将对苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的临床证据进行梳理,以期得出疗效和安全性的可靠性结论,同时对临床证据进行偏倚误差矩阵的方法学探究。研究方法（研究一）向国际Cochrane协作组织肝胆病组提出系统评价题目注册:苦参类制剂对比不治疗或安慰剂治疗慢性乙型肝炎。撰写研究方案并发表（No.CD013089）。系统检索中英文数据库（Cochrane肝胆病组试验注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知网、万方、维普、Sinomed等）,获取并筛选符合纳入排除标准的随机对照试验,检索截至2018年12月。研究对象为慢性乙型肝炎患者,允许其它合并症。干预措施为苦参类制剂,不限制剂量疗程等,排除含有苦参的中药复方,对照措施为不治疗或安慰剂,允许共同干预。主要结局指标为全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件;次要结局为乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率、非严重不良事件;探索性结局为血清HBV-DNA 阳性检出率、血清HBeAg阳性检出率。研究人员两两一组独立提取资料并采用Cochrane风险评估工具进行质量评价,文献信息不全者采用打电话或发邮件的方式尝试与作者取得联系。采用RevMan5.3软件对数据进行合并,采用TSA软件计算meta分析所需样本量,并在未达到所需样本量进行统计学显着性界值矫正。观察森林图并结合I2统计量评估异质性。通过观察漏斗图结合统计学检验的方法检测发表偏倚。采用GRADEpro GDT软件制作证据概要表。（研究二）向国际Cochrane协作组织肝胆病组提出系统评价题目注册:苦参类制剂对比其他疗法治疗慢性乙型肝炎。撰写研究方案并发表（No.CD013106）。系统检索中英文数据库（Cochrane肝胆病组试验注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知网、万方、维普、Sinomed等）,获取并筛选符合纳排标准的随机对照试验,检索截至2018年12月。研究对象为慢性乙型肝炎患者,允许其它合并症。干预对照类型为苦参类制剂对比其它抗病毒、免疫抑制、或保肝治疗药物,允许共同干预。主要结局指标为全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件;次要结局为乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率、非严重不良事件;探索性结局为血清HBV-DNA 阳性检出率、血清HBeAg阳性检出率。资料提取、质量评价、数据合并、TSA分析、敏感性和亚组分析、GRADE评价方法与研究一方法一致。（研究三）以苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的临床证据随机对照试验和meta分析为例,采用误差矩阵工具对中医药临床证据概览进行了探索性评价,并对未来开展临床研究提供方法学指导的改进意见。数据来源为研究一和研究二中纳入的苦参制剂治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验以及检索到的相关meta分析。三维误差矩阵构建包含四个步骤;1)评估系统误差风险。考虑证据类型和各类型研究的方法学质量;2)评估随机误差风险。参照Cochrane手册计算各结局指标效应量的标准误;3)评估设计误差风险。依据临床重要性和相关性,对结局指标进行排序。同时考虑研究人群选择、干预措施设置、对照措施设置、研究场所和中心、研究类型（解释性/实用性）、研究结构（平行/交叉）、研究目标（优效性/劣效性/等效性）、和数据分析单位等可能影响设计误差风险的因素;4)依据前三个步骤评估结果,采用Excel表,分别以随机误差（x轴）、系统误差（y轴）和设计误差（z轴）构建三维误差矩阵图。结果（研究一）（1）文献检索及筛选结果:共检索到4044篇文献,阅读全文796篇后,排除文献323篇,436篇文献在尝试联系作者后仍未能获得足够信息以判断是否属于随机对照试验,因信息不全仍在等待列表,最终纳入35项随机对照试验（37篇文献）,共3556名受试者。（2）研究质量:所有试验被评为高风险。（3）效应量估计:1项试验评估了全因死亡率,两组均未出现死亡。10项试验评估了严重不良事件发生率,两组均未发生严重不良事件。未获得健康相关生命质量、乙型肝炎相关死亡率或发病率的数据。19项评估了非严重不良事件的试验中,9项试验两组事件发生率均为0,剩余10项试验进行meta分析,结果表明苦参类制剂组与对照组相比组间无统计学显着性差异（RR1.10,95%CI 0.76 to 1.59;I2=49%;10项试验,1050人）;对于血清HBV-DNA和HBeAg阳性检出率指标,meta分析结果显示苦参类制剂组阳性检出率更低,差异具有统计学显着性（HBV-DNA阳性检出率:RR 0.61,95%CI 0.55 to 0.68;I2=56%;29项试验,2914人;HBeAg阳性检出率:RR 0.71,95%CI 0.66 to 0.76;I2=19%;20项试验,2129人）。对非严重不良事件分开报告分析,苦参类制剂组可能增加消化系统症状、疲劳、尿黄、黄疸的风险、降低腹胀的风险。后验性ALT复常率meta分析显示苦参类制剂组ALT复常率更高,差异具有统计学显着性（RR 1.32,95%CI 1.21 to 1.44;I2=15%;8项试验,739人）（4）TSA分析:TSA分析表明非严重不良事件mmeta分析尚需纳入更多试验,而血清HBV-DNA、HBeAg、、ALT复常率的meta分析达到了所需样本量。（5）敏感性分析和亚组分析:敏感性分析结果提示缺失数据对结果没有影响。亚组分析表明与口服胶囊和混合给药途径相比,静脉滴注可能会增加不良事件发生的风险。（6）GRADE评价:证据质量受到纳入研究偏倚风险、异质性、不精确性、和发表偏倚影响,证据等级为极低。（研究二）（1）文献检索及筛选结果:共检索到4044篇文献,阅读全文排除符合文献后剩余119篇,109篇文献在尝试联系作者后仍为能获得足够信息以判断是否是随机对照试验而暂未纳入,最终纳入10项试验,涉及898名受试者。（2）研究质量:所有试验被评为高风险。（3）效应量估计:10项试验中苦参类制剂的剂型和给药途径包括胶囊口服、静脉滴注、和肌肉注射,疗程为1到12个月不等。对照药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、干扰素、硫普罗宁、胸腺肽和其它中药。未获得死亡率、严重不良事件、健康相关生命质量、乙型肝炎相关发病率的数据。其它疗法相比,苦参类制剂对非严重不良事件（RR0.86,95%CI0.42to1.75;I2=0%;2项实验,163人）和血清HBV-DNA阴转(（RR 1.14,95%CI 0.81 to 1.63;I2=92%;8项试验,719人）的效果尚不清楚。而苦参类制剂可能有助于血清HBeAg的阴转（RR 0.86,95%CI 0.75 to 0.98;I2=43%;7项试验,588人）及增加ALT复常率（RR 1.40,95%CI 1.13 to 1.73;I2=24%;4项试验,375人）。（4）TSA分析:TSA分析表明所有meta分析均未达到所需样本量。（5）敏感性分析和亚组分析:敏感性分析结果提示缺失数据对结果没有影响。亚组分析结果显示苦参类制剂的剂型和给药途径（P=0.002）、以及对照药物的设置（P<0.00001）可能对血清HBV-DNA阴转的效果产生影响。（6）GRADE评价:证据质量受到纳入研究偏倚风险、异质性、不精确性、和发表偏倚影响,证据等级为极低。（研究三）对苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验和已发表的相关meta分析进行评估,虽然随机对照试验和meta分析的研究类型证据等级相对较高,但ROB评价和严格评价发现所有临床试验和meta分析方法学质量较低,系统偏倚风险较高;在meta分析证据等级水平下,对于全因死亡和非严重不良事件,当前研究的随机误差存在显着风险（SE=0.36和SE=0.35）。对于严重不良事件结局,当前研究的随机误差风险为中等风险（SE=0.22）。对于血清HBV-DNA 阳性检出率和血清HBeAg 阳性检出率,随机误差风险为低到中等风险（SE<0.16和SE<0.21）。此外三维矩阵图中存在大量灰色断层,表明当前研究存在设计误差风险,主要体现在研究人群诊断和纳入标准不清晰合理,干预措施和对照措施设置不清楚恰当、研究中心为单中心、研究无法判断为采用了优效性和实用性设计。结论和意义对临床实践的意义:当前临床试验多缺乏临床相关结局指标的数据,如全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率和发病率。与安慰剂或不治疗相比,苦参类制剂在HBV-DNA和HBeAg阴转及ALT复常率方面效果更好,而不良事件发生率暂未发现存在差异;与其它药物相比,苦参类制剂HBeAg阴转和ALT复常效果可能更好,暂未发现存在HBV-DNA阴转和不良事件发生率的差异。苦参类制剂对于抑制病毒复制及改善肝功可能具有一定效果,但对于能否延缓疾病进展、改善生活质量并降低死亡发生率尚不清楚。对未来研究的意义:建议未来开展更多高质量研究对苦参类制剂对临床终点结局的影响进行评估。三维误差矩阵图显示当前研究在系统误差、随机误差、和设计误差方面均存在一定风险,未来研究可从降低三个误差维度风险方面入手进行改进,以提高未来证据的真实性和可靠性。三维误差矩阵工具可作为证据合并和GRADE评估的补充方法,对证据整体进行概览,具体方法学有待进一步改进。
朱婷婷[3]（2019）在《茵郁散联合恩替卡韦治疗肝胆湿热型慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察》文中认为1目的通过观察中药颗粒剂茵郁散联合西药恩替卡韦在肝胆湿热型慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）临床治疗中的作用,对比分析单纯西药恩替卡韦治疗与中药颗粒剂茵郁散联合西药恩替卡韦治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎患者中医证候及相关实验室指标的改变,从而比较单纯西医治疗和中西医结合治疗之间的疗效,为未来中西医结合治疗的诊疗方案的应用提供一定的指导作用。2方法在我科门诊及住院的慢性乙型肝炎患者中,选取辨证分型为肝胆湿热型慢性乙型肝炎患者60名,按照随机分配原则分为对照组与观察组,对照组予以西药恩替卡韦治疗,观察组予以中药颗粒剂茵郁散联合西药恩替卡韦对比治疗。时间上选择在四个阶段观察即在治疗前、治疗4周、12周及治疗24周两组患者中医证候学的变化,结合实验室相关指标的化验结果,综合分析及考量中药颗粒剂茵郁散在慢性乙型肝炎治疗中的作用。3结果3.1两组组内对比在中医证候学的改善评估方面上,治疗4周、12周及治疗24周均优于治疗前且治疗12周后较治疗4周后改善明显。3.2两组组间对比在中医证候学的改善评估方面上,两组把在治疗4周、12周及治疗24周后两组组间对比,即两组在相同时间节点里对比,观察组中医证候学改善均高于对照组（P<0.01）。3.3两组组内对比在中医证候总有效率评估方面上,两组在治疗4周、12周及治疗24周后较治疗前对比均明显改善（P<0.01）。3.4两组组间对比在中医证候总有效率评估方面上,两组把在治疗4周、12周及治疗24周两组组间对比,即两组在相同时间节点里对比,观察组总有效率均优于对照组（P<0.01）。3.5两组在ALT、AST、GGT、AKP、TBIL等实验室指标组内比较上,两组在治疗后4周、12周及治疗24周均较治疗前明显改善（P<0.01）,且两组组内在4周及12周前后对比时发现,治疗12周后改善较4周明显（P<0.05）。3.6两组在ALT、AST、GGT、AKP、TBIL等实验室指标组间比较上,两组在治疗4周后两组组间对比观察组较对照组改善明显（P<0.05）,但在12周、24周后两组组间部分肝功能指标改善无明显差异,不具备统计学意义（P>0.05）。4结论4.1在西药恩替卡韦抗病毒的基础上联合中药颗粒剂茵郁散治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎上,在改善患者中医临床证候及快速改善肝功能、降酶退黄方面均有较好疗效,值得推广应用。4.2中药颗粒剂茵郁散的临床应用,治疗期间暂未见明显不良反应。
孔德昭[4]（2019）在《小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索》文中提出目的:1.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）分别干预慢性乙型肝炎的获益和风险,为临床决策者提供临床决策依据。2.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎的临床研究的方法学质量,为中医药未来临床试验研究指明方向。3.以中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例,构建评估中医临床证据体的可视化工具-三维误差证据矩阵,通过系统误差、随机误差、设计误差三个维度全面评估中医临床证据体的质量,补充常用的证据质量评估方法对设计误差重视不足的缺陷,从系统误差、随机误差、设计误差三个维度提出中医临床研究设计改进建议,提高中医临床研究质量,促进中医疗法的临床实施。资料与方法:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析以小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎为例,评估获得的临床证据体（Evidence body）的质量。通过系统误差（Systematic error）、随机误差（Random error）和设计误差（Design error）评估获得证据的内部真实性和外部真实性。运用证据等级水平对临床证据的系统误差风险大小进行排序,运用‘Risk of bias tool’评估临床证据的具体系统误差。运用标准误（Standard Error）评估临床证据的随机误差风险大小。根据“结局指标”的重要性对临床证据的设计误差风险大小进行分级,并对影响临床证据的设计误差的其他因素进行描述性统计分析。最终从系统误差、随机误差、设计误差三个纬度构建可视化“三维误差证据矩阵”（error matrix）,将获得的临床证据按照这三个纬度进行等级排序,提出临床证据质量改进方法及建议。结果:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了10项临床随机对照试验（RCT）共随机分配926例参与者。所有纳入研究均比较小柴胡汤联合常规疗法对照常规疗法。纳入的研究包含传统小柴胡汤及小柴胡汤加减方,疗程为3-8个月左右。其中有一项研究纳入合并肺结核的人群,有一项研究纳入合并肝硬化人群,其余研究只纳入患有慢性乙肝人群。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.43,95%CI[0.02,11.98];I2=69%;P=0.62;纳入两项研究;240例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗与常规治疗相比,小柴胡汤可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.62,95%CI[0.45,0.85];I2=0%;P=0.003;纳入三项研究;222例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.72,95%CI[0.50,1.02];I2=38%;P=0.003;纳入两项研究;160例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件恶心的发生率（RR=5,95%CI[0.24,102.53];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件恶心及呕吐的发生率（RR=2,95%CI[0.19,21.18];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及失眠的发生率（RR=0.11,95%CI[0.01,2.03];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及乏力的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件口干及口苦的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件腹胀及嗳气的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）。各不同小柴胡汤组成、疗程、剂型、剂量的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清ALT水平（MD=-18.94,95%CI[-29.42,-8.45];I2=97%;P=0.0004;纳入七项研究;633例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清AST水平（MD=-22.75,95%CI[-44.64,-0.85];I2=99%;P=0.04;纳入六项研究;867例参与者;证据确定性极低）。10项研究中有两项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,47项研究由于无法获得必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了8项临床随机对照试验共随机分配552例参与者。所有纳入研究均比较针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）联合常规疗法对照常规疗法,有两项试验研究穴位注射疗法,三项试验研究穴位贴敷疗法,两项试验研究手针疗法,一项试验研究艾灸疗法。有7项研究只纳入患有慢性乙肝人群,有一项研究纳入合并肺结核人群,纳入研究的疗程范围为14天-12个月。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,针灸疗法组与对照组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.67,95%CI[0.43,1.06];I2=0%;P=0.09;纳入3项研究;203例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗与常规治疗组相比,针灸疗法可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.45,95%CI[0.27,0.74];仅纳入一项研究;58例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.64,95%CI[0.11,3.68];I2=98%;P=0.61;纳入两项研究;158例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件乏力的发生率（RR=0.67,95%CI[0.12,3.78];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=0.60,95%CI[0.15,2.34];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件胁肋疼痛的发生率（RR=0.67,95%CI[0.26,1.70];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件心动过缓的发生率（RR=2.81,95%CI[0.12,66.17];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件血常规显着异常的发生率（RR=0.62,95%CI[0.30,1.29];P>0.05;仅纳入一项研究）。针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率（RR=4.5,95%CI[1.04,19.54];P<0.05;仅纳入一项研究）。各不同针灸疗法、疗程、诊断标准、参与者合并疾病的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清ALT水平（MD=-21.35,95%CI[-33.60,-9.09];I2=81%;P=0.0006;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清AST水平（MD=-18.31,95%CI[-35.44,-1.18];I2=94%;P=0.04;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。8项研究中有三项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,79项研究由于缺少必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析我们以小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例构建临床证据体质量评估工具-三维误差证据矩阵。共有两项meta分析、52项随机对照试验研究小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。17%（9/54）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,2%（1/54）的证据报告了严重不良事件,20%（11/54）的证据报告了非严重不良事件,72%（39/54）的证据仅报告替代结局指标,43%（23/54）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,57%（31/54）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,19%（10/54）的证据报告小柴胡汤的化裁组成,0%的证据可被评估为实用性研究,4%（2/54）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的meta分析研究。共有两项meta分析,77项临床随机对照试验以及两项病例系列报告研究针灸疗法干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。22%（18/81）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,1%（1/81）的证据既报告了全因死亡率又报告了乙肝相关并发症,19%（15/81）的证据报告的严重不良事件,36%（29/81）的证据报告了非严重不良事件,12%（10/81）的证据报告了健康相关生存质量,7%（6/81）报告了乙肝相关并发症。58%（47/81）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,44%（36/81）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,9%（3/33）报告了针灸疗法的个体化裁,0%的证据报告了医疗措施实施者的资格标准,0%的研究可被评估为优效性研究或实用性研究,4%（3/81）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的RCT研究。结论:1.获得的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法可降低HBV-DNA阳性检测率,降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,并且纳入的研究其确定性较低,未达到所需样本量,因此结论尚不能确证。2.获得的针灸疗法（穴位注射、中药贴敷、手针、艾灸疗法）干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现手针疗法联合常规治疗对比常规治疗可降低HBV-DNA阳性检测率,手针、艾灸、穴位贴敷联合常规治疗对比常规治疗可降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明针灸疗法联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。针灸疗法联合常规治疗与常规治疗相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率。但由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,且未达到所需样本量,纳入的研究其确定性较低,因此关于针灸疗法对慢性乙型肝炎的有益性结论尚不能确证。而对于针灸疗法增加慢性乙型肝炎患者腹胀事件的风险,同样由于只有一项研究能够提供数据,未达到所需样本量,且纳入的研究其确定性较低,其结论同样不能确证。3.纳入的小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的研究均具有高风险偏倚,研究质量均很低。未来的研究应该对于研究人群的诊断标准以及合并疾病进行更严格清晰的限定,并且应针对不同的合并疾病进行分层随机;应设计更长随访期的临床随机对照试验;应设计更多针对以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验,并应设计临床随机对照试验以验证替代结局指标与以患者为中心的结局指标的关系。对于小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应针对不同的小柴胡汤方剂组成、不同的剂量以及不同的疗程进行试验设计;更多设计对比小柴胡汤与安慰剂干预慢性乙型肝炎的临床试验。对于针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应设计如激光针刺等更多疗法,或者多种疗法联合应用干预慢性乙型肝炎的研究;更多设计针刺疗法对比假针刺疗法的临床试验。4.由于高质量的系统综述是证据体中证据等级最高者,我们建议在临床实践中,实施任何干预措施前,先从高质量的系统综述中获得各种误差最小化、质量最高的证据,并且在进行系统综述时运用试验序贯分析以及GRADE分级以辅助评价证据体的质量。5.运用本研究建立的可视化“三维误差证据矩阵”发现目前小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床证据在系统误差、随机误差、设计误差三个方面存在较严重问题。我们提出提高中医临床证据质量的相关建议:在未来的临床随机对照试验设计中应对导致高风险系统误差的试验要素（如随机化、盲法、随机分配隐藏、不完整的结局指标、选择性报告）进行严谨的设计、实施和报告;应设计足够样本量以及多样性参与者的随机对照试验,以减少随机误差;应更多设计以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验;应在研究设计阶段即明确疾病的诊断标准、参与者纳入标准及排除标准,并详细报告;应设计实施多中心临床试验,尽可能的进行实效性及优效性研究;针对中医辨证论治的特色,对于中医药疗法的临床研究,应当在试验设计和实施阶段清楚定义个体化裁的细节,并制定医疗干预措施实施者的资格标准。6.“三维误差证据矩阵”可应用于中医临床研究的证据体质量的可视化及证据评估,与目前常用的偏倚评估工具“Risk of bias tool”以及Grade分级标准既相互支撑,又可弥补后两者对于设计误差具体影响因素评估的不足。
王晓彤,林海雄,马延怀,金远林,张韧[5]（2017）在《苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析》文中指出目的:运用循证医学的方法,将苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag血清转换率、HBV-DNA阴转及YMDD变异率进行分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库（2015年11月以前）苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素干预慢性乙型肝炎的临床RCT试验资料,用Cochrane系统评价的方法对文章的偏倚进行评价。利用Rev Man 5.3软件对结果的总体效应进行分析。结果:一共纳入9篇文献,Meta分析结果示:苦参素联合拉米夫定与苦参素相比,HBe Ag阴转率:RR=2.00,95%Cl为[1.37,2.93]（P=0.000 4）,苦参素联合拉米夫定疗效是苦参素组的2倍。HBe Ag血清转换率:RR=2.24,95%Cl为[1.56,3.21]（P<0.000 1）,苦参素联合拉米夫定疗效是苦参素组的2.24倍。HBV DNA阴转率:RR=1.76,95%Cl为[1.24,2.50]（P=0.002）,苦参素联合拉米夫定比苦参素干预增加了76%的HBV DNA阴转率。YMDD:RR=4,95%Cl为[0.46,34.54],无统计学意义（P=0.21）,苦参素联合拉米夫定组和苦参素组无明显差别。结论:苦参素联合拉米夫定在改善HBe Ag阴转率、HBe Ag血清转换率、HBV-DNA阴转率较好,且未使YMDD基序变异率增加,但纳入文献质量不高,需高质量大样本的随机对照三盲试验支持。
张长,黄希田,毛文忠,凌乔,刘雪峰[6]（2017）在《胸腺肽序贯拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的长期疗效及安全性》文中进行了进一步梳理目的评估胸腺肽序贯拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）的长期疗效和安全性。方法收集544例HBeAg和HBV DNA均阳性的CHB患者,随机分为序贯治疗组257例和单用拉米夫定组287例。患者获得完全应答后继续给予拉米夫定治疗,序贯治疗组患者继续治疗14.80个月,单用拉米夫定组患者继续治疗14.60个月。分别检测HBV DNA载量、HBV病毒表面标志物、YMDD变异和T淋巴细胞亚群比例。结果治疗结束时统计累计完全病毒学应答率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率,序贯治疗组患者分别为57.59%,47.08%和46.30%,单用拉米夫定组患者分别为43.21%,32.06%和31.71%,两组差异具有显着统计学意义（χ2=1 1.958、12.850、12.183,P均<0.001）。获得完全应答按指南标准停药随访序贯治疗组和单用拉米夫定组患者分别为平均105.90个月和104.02个月,统计累计持续完全病毒学应答率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率,其中序贯治疗组患者分别为37.74%,34.24%和33.46%,单用拉米夫定组患者分别为20.21%,16.38%和16.38%,两组差异亦具有显着统计学意义（χ2=20.460、23.193、21.431,P均<0.001）。序贯治疗组完全应答患者治疗前后检测T淋巴细胞亚群显示,治疗后CD4和NK细胞百分率显着上升（t=2.984、2.868,P=0.045、0.047）,CD4/CD8复常率升高（t=3.012、P=0.044）。治疗期间,序贯治疗组和单用拉米夫定组患者不良反应发生率分别为12.45%和18.82%（χ2=4.126、P=0.042）。随访期间序贯治疗组患者原发性肝癌发生率（1.56%）显着低于单用拉米夫定组患者（5.92%）,差异具有统计学意义（χ2=6.967、P=0.008）。结论胸腺肽序贯拉米夫定治疗CHB提高了患者抗病毒治疗的疗效,减少原发性肝癌发生,可作为CHB患者安全、经济、有效的优化治疗。
王晓彤,林海雄,张韧[7]（2016）在《拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析》文中指出目的:运用循证医学的方法,对拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎患者HBe Ag阴转、HBe Ag/抗HBe转换率、HBV-DNA阴转、ALT复常及YMDD变异进行系统评价和Meta分析。方法:收集CNKI、CBM、维普、万方、Pubmed数据库（2015年11月以前）拉米夫定对比苦参素干预慢性乙型肝炎的临床RCT或CCT资料,用Cochrane系统评价的方法对文章的质量进行评分,利用Rev Man 5.3软件对多个研究结果的总体效应进行分析。结果:共纳入9篇文献,Meta分析结果示,拉米夫定与苦参素相比,HBe Ag阴转率、HBe Ag/抗HBe转换率、ALT复常率:均无统计学无差异。HBV DNA阴转率:RR=1.54,95%CI为[1.10,2.16]（P=0.01）,拉米夫定比苦参素干预增加了54%的HBV DNA阴转率。YMDD:RR=13,95%CI为[1.76,96.15]（P=0.01）,拉米夫定导致HBV DNA P区YMDD基序变异率是苦参素的13倍。结论:拉米夫定与苦参素治疗乙型肝炎效果明显,但拉米夫定组HBV-DNA阴转率较高,使YMDD基序变异亦较强,两者联合运用,可能提高乙型肝炎治疗效果。
程红球[8]（2015）在《慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价及机制研究》文中研究表明辨证论治是中医治疗慢性乙型肝炎的特色,抗病毒治疗是现代医学治疗慢性乙型肝炎的优势。本文拟结合传统医学和现代医学的优势来治疗慢性乙型肝炎,研究慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价及机制,全文共分慢性乙型肝炎中医证型与细胞免疫功能的关系、慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价、拉米夫定抗病毒治疗对湿热中阻型慢性乙型肝炎细胞免疫功能的影响三个部分。第一部分慢性乙型肝炎中医证型与细胞免疫功能的关系目的:通过对CHB各中医证型患者外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）及Th1细胞分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2细胞分泌的细胞因子（IL-6、IL-10）的检测和分析,为临床指导CHB的辨证分型提供客观依据。方法:将符合西医诊断标准的150例CHB患者进行中医辩证分型,分别为湿热中阻（A）、肝郁脾虚（B）、肝肾阴虚（C）、脾肾阳虚（D）、瘀血阻络（E）5型;应用流式细胞仪检测其外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）,用酶联免疫吸附法（ELISA）检测其Th1细胞分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2细胞分泌的细胞因子（IL-6、IL-10）。结果:1.CHB各中医证型分布规律:A、B、C、D和E五种证型各占44.67%、30%、10.67%、8%和6.67%。2.CHB各中医证型与临床分度的关系:A、B、C、D和E五种证型的临床分度经秩和检验的统计学方法比较,差异有统计学意义。3.CHB中医证型与T淋巴细胞亚群之间的关系:CD3+T淋巴细胞水平在A型中最高,与D型比较,P<0.05;与B、C和E组比较,P>0.05。CD4+T淋巴细胞水平在A型中最高,与D型比较,P<0.01;与B、C和E组比较,P>0.05。而CD8+T淋巴细胞水平在D型中较高,与A型比较,P<0.05。4.CHB中医证型与IL-2和IFN-γ之间的关系:IL-2的水平在A型中最高,与D型和C型比较,P<0.05;与B型和E型比较,P>0.05。IFN-γ的水平在A型中也是最高,与D型比较,P<0.01;与B和C型比较,P<0.05;与E型比较,P>0.05。5.CHB中医证型与IL-6和IL-10之间的关系:IL-6的水平在D型中最高,与A型比较,P<0.01;与C型和B型比较,P>0.05。IL-10的水平在D型中最高,与A型比较,P<0.05,;与C型和B型比较,P>0.05。结论:CD3+T淋巴细胞亚群和CD4+T淋巴细胞亚群水平在湿热中阻型慢性乙型肝炎患者外周血中最高,从高到低次序为:湿热中阻型>瘀血阻络型>肝郁脾虚型>肝肾阴虚型>脾肾阳虚型;CD8+T淋巴细胞亚群水平在脾肾阳虚型慢性乙型肝炎患者外周血中最高,从高到低次序为:脾肾阳虚型>瘀血阻络型>肝肾阴虚型>湿热中阻型>肝郁脾虚型。IL-2和IFN-γ的水平在湿热中阻型慢性乙型肝炎患者外周血中最高,从高到低次序为:湿热中阻型>瘀血阻络型>肝郁脾虚型>肝肾阴虚型>脾肾阳虚型;IL-6的水平在脾肾阳虚型慢性乙型肝炎患者外周血中最高,从低到高次序为:湿热中阻型<瘀血阻络型<肝肾阴虚型<肝郁脾虚型<脾肾阳虚型;IL-10水平的在脾肾阳虚型慢性乙型肝炎患者外周血中最高,从低到高次序为:湿热中阻型<瘀血阻络型<肝郁脾虚型<肝肾阴虚型<脾肾阳虚型。外周血T淋巴细胞亚群及Th1细胞分泌的细胞因子和Th2细胞分泌的细胞因子的水平可为慢性乙型肝炎中医辨证分型的客观化提供依据。第二部分慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价研究目的:评价不同的慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效,从中医证型的角度,为拉米夫定抗病毒的具体选用时机和提高疗效作用提供理论依据。方法:将符合西医诊断标准的150例在医院接受拉米夫定抗病毒治疗的CHB患者进行中医辩证分型,分别为湿热中阻（A）、肝郁脾虚（B）、肝肾阴虚（C）、脾肾阳虚（D）、瘀血阻络（E）5型,所有患者口服拉米夫定治疗3年,治疗期间每三个月检测HBV-DNA、HBV血清标志物和肝功能,中间如部分患者对LAM产生耐药,加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗,所有耐药病例均检测YMDD变异,观察拉米夫定对不同中医证型患者的ALT复常率、HBV-DNA阴转率、病毒耐药率及YMDD变异率与中医分型之间的关系。结果:1.CHB中医证型与HBe Ag分布、HBV-DNA和ALT基线水平的相关性:CHB中医证型的治疗前HBe Ag的分布规律经卡方检验的统计学方法比较,P>0.05;CHB各中医证型的HBV-DNA变化趋势为D>B>C>E>A,经单因素方差分析的统计学方法比较,P>0.05;CHB各中医证型的ALT变化趋势为A>E>C>B>D。湿热中阻型与肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型及瘀血阻络型组比较,经t检验,P<0.05。2.ALT复常率:LAM治疗1年后,湿热中阻型为94.0%,肝郁脾虚型为73.3%,肝肾阴虚型为62.5%,脾肾阳虚型为50%,瘀血阻络型为50%。湿热中阻型的ALT复常率均明显高于其它4组,与其它4组比较,P<0.05。3.HBV-DNA阴转率:LAM治疗1年后,湿热中阻型为95.5%,肝郁脾虚型为80%,肝肾阴虚型为68.8%,脾肾阳虚型为58.3%,瘀血阻络型为50%,湿热中阻型的HBV-DNA阴转率均明显高于其它4组,与其它4组比较,P<0.05。LAM治疗3年后,血清HBV-DNA阴转率较治疗1年后有所下降,湿热中阻型为80.6%,肝郁脾虚型为62.2%,肝肾阴虚型为50%,脾肾阳虚型为41.7%,瘀血阻络型为30%,但湿热中阻型患者的HBV-DNA阴转率仍明显高于其它4组,与其它4组比较,P<0.05。4.病毒耐药率:LAM治疗3年后,湿热中阻型为19.4%,肝郁脾虚型为37.8%,肝肾阴虚型为50%,脾肾阳虚型为58.3%,瘀血阻络型为70%,湿热中阻型患者的病毒耐药率仍明显低于其它4组,与其它4组比较,P<0.05。5.YMDD变异率:LAM治疗3年后,湿热中阻型为10.4%,肝郁脾虚型为26.7%,肝肾阴虚型为37.5%,脾肾阳虚型为41.7%,瘀血阻络型为40%,湿热中阻型患者的YMDD变异率仍明显低于其它4组,与其它4组比较,P<0.05。结论:拉米夫定治疗五种中医证型慢性乙型肝炎,湿热中阻型的ALT复常率和HBV-DNA的转阴率明显高于其他4组,从高到低次序为:湿热中阻型>肝郁脾虚型>肝肾阴虚型>脾肾阳虚型>瘀血阻络型;湿热中阻型的病毒耐药率和YMDD变异率明显低于其他4组,从低到高次序为:湿热中阻型<肝郁脾虚型<肝肾阴虚型<脾肾阳虚型<瘀血阻络型。临床上为合理选择拉米夫定抗乙型肝炎病毒治疗,在不同的慢性乙型肝炎中医证型中,以湿热中阻型疗效最好,脾肾阳虚型和瘀血阻络型疗效最差。第三部分拉米夫定抗病毒治疗对湿热中阻型慢性乙型肝炎细胞免疫功能的影响目的:观察拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者T淋巴细胞亚群和Thl/Th2细胞相关细胞因子水平变化规律,探讨拉米夫定抗病毒治疗对机体细胞免疫功能的影响,为拉米夫定抗病毒治疗预后提供参考。方法:67例湿热中阻型慢性乙型肝炎患者给LAM治疗,治疗前、治疗3个月、6个月和1年后采集空腹静脉血,应用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）,用酶联免疫吸附法（ELISA）检测Th1细胞分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ）和Th2细胞分泌的细胞因子（IL-6、IL-10）。结果:1.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者后T淋巴细胞亚群的变化:CD3+和CD4+T淋巴细胞水平在治疗6个月时,基本达到最高,与治疗前比较,P<0.05;与治疗1年后比较,P>0.05。CD8+T淋巴细胞水平在治疗前后无明显变化。2.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年后IL-2和IFN-γ水平的变化:IL-2和IFN-γ水平在治疗6个月时,达到最高,与治疗前比较,P<0.05;与治疗1年后比较,P>0.05;治疗3个月时,与治疗前比较,P>0.05。3.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年后IL-6和IL-10水平的变化:IL-6水平在治疗过程中,无明显变化,治疗3个月、6个月和1年分别与治疗前比较,P>0.05;IL-10水平在6个月时,基本达到最低,与治疗前比较,P<0.05;与治疗1年后比较,P>0.05。结论:1.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年中,CD3+T淋巴细胞亚群和CD4+T淋巴细胞亚群水平逐渐上升,治疗6个月时,基本达到最高,CD8+T淋巴细胞亚群水平在治疗前后基本无明显变化。2.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年中,IL-2和IFN-γ水平逐渐上升,治疗6个月时,基本达到最高。3.拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年中,IL-10水平逐渐下降,治疗6个月时,基本达到最低,IL-6在治疗前基本无明显变化。拉米夫定对湿热中阻型慢性乙型肝炎患者取得较高疗效,可能与其具有一定的免疫调节作用相关。
姚湛,王丽娅,李丽莎[9]（2014）在《拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异及影响因素》文中认为目的探讨慢性乙型病毒性肝炎患者应用拉米夫定治疗后YMDD变异发生率及其影响因素。方法将90例慢性乙肝患者根据治疗方法的不同分为观察组和对照组,对照组应用拉米夫定,观察组应用拉米夫定及干扰素,测定并观察患者治疗前、治疗过程中的HBV DNA载量,血清ALT水平,并分析ALT水平与HBV DNA载量与YMDD变异率的相关性。结果 1单用拉米夫定治疗的患者在治疗6个月后YMDD变异的累计发生率明显高于拉米夫定联合干扰素治疗的患者（P<0.05）;2未联合应用干扰素、ALT水平<80 U/L、HBV DNA载量>1.0×103copy/ml是影响YMDD变异的独立危险因素（P<0.05）;3 ALT水平与YMDD变异率呈负相关（r=-0.62,P<0.05）,HBV DNA水平与YMDD变异率呈正相关（r=0.85,P<0.05）。结论未联合应用干扰素、ALT水平低以及HBV DNA载量高是慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异的影响因素,并且ALT水平及HBV DNA载量与YMDD变异率成相关性;临床医师应当通过ALT水平及HBV DNA载量进行指导用药。
潘玲[10]（2014）在《中西医结合治疗慢性乙型肝炎脾胃湿热证与肝郁脾虚证的临床研究》文中进行了进一步梳理目的观察有效验方“化湿保肝方”、“清毒柔肝方”联合拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎之脾胃湿热证与肝郁脾虚证的临床疗效及其对拉米夫定耐药的影响,探索中西医结合防治乙型肝炎病毒拉米夫定耐药的新方法。方法采用多中心、对照临床研究方案,对慢性乙型病毒性肝炎之脾胃湿热证与肝郁脾虚证患者进行中西医结合临床干预。将纳入的同一证型病例分为治疗组与对照组,其中：（1）对照组：采用单一拉米夫定治疗；（2）治疗组：采用拉米夫定联合中医药辨证治疗（脾胃湿热证选择“化湿保肝方”,肝郁脾虚证选用“清毒柔肝方”方）,疗程均为1年。记录患者临床症状、体征及舌脉改变,检测其病毒学、血清学及生化学等指标,同时应用基因芯片测序技术及sequencing analysis软件分析技术,检测病毒拉米夫定耐药。应用SPSS软件包对所有计量、计数资料进行统计学分析。结果（1）生化学应答：脾胃湿热证治疗组与对照组、肝郁脾虚证治疗组与对照组治疗0月、3月、6月、9月、12月ALT值比较,均无统计学意义（P>0.05）。脾胃湿热证治疗组0月与3月、3月与6月ALT值比较P分别为0.000、0.036,有统计学意义（P<0.05）；对照组0月与3月比较P=0.001,有统计学意义。肝郁脾虚证治疗组0月与3月ALT值比较P=0.000,有统计学意义；对照组0月与3月、3月与6月、6月与9月比较P分别为0.000、0.049、0.013,均有统计学意义。随着治疗时间的增加,总的治疗组ALT值整体上呈下降趋势,其中以0月与3月间下降显着；对照组以0月与6月间下降显着。（2）病毒核酸应答：脾胃湿热证治疗组与对照组、肝郁脾虚证治疗组与对照组治疗0月、3.月、6月、9月、12月HBV DNA值比较,均无统计学意义（P>0.05）。脾胃湿热证治疗组0月与3月HBV DAN值比较有统计学意义（P<0.05）；对照组统计分析结果同治疗组。肝郁脾虚证治疗组0月与3月、3月与6月HBV DAN值比较,P分别为0.000、0.031,均有统计学意义；对照组0月与3月比较P=0.000,有统计学意义。随着治疗时间的增加,总的治疗组与对照组HBV DNA值整体呈下降趋势,均以0月与3月间下降显着。（3）HBV拉米夫定耐药：脾胃湿热证治疗12月时,治疗组耐药发生率1.69%,对照组5.88%,两组比较无统计学意义（P=0.623）,其中对照组3月即出现耐药,并呈逐渐升高趋势,治疗组9月开始出现耐药,升高趋势低于对照组。肝郁脾虚证治疗组治疗9月以后耐药发生率显着低于对照组,治疗12月时耐药发生率为7.5%,对照组20%,两组比较无统计学意义（P=0.236）。治疗12月时总的治疗组耐药发生率4.04%,对照组12.50%,两组比较无统计学意义（P=0.623）。耐药位点以rtL180M、rtM204V/I为主,分别占41.6%、54.1%。（4）中医症状：脾胃湿热证治疗组口渴、口臭、白睛发黄、烦躁易怒、太息、身倦乏力、腹胀、胃脘不适、大便臭秽、小便色黄、舌红、舌老、苔黄、苔白、苔薄、苔厚、苔腻及脉滑、脉数项较对照组有统计学意义（P<0.05）；治疗3月时,治疗组症状积分较对照组低,比较有统计学意义（P=0.04）,下降幅度亦较对照组大。肝郁脾虚证治疗组烦躁易怒、太息、胁下胀痛、口渴、胃脘不适、腹胀、大便臭秽、肠鸣、舌淡、舌嫩、舌下络脉曲张、苔白、苔黄、苔厚、苔腻、脉弦、脉滑项较对照组有统计学意义（P<0.05）；治疗3月时,治疗组症状积分下降幅度较对照组大,治疗6月时,两组比较有统计学意义（P=0.009）,其中治疗组平均积分低于对照组。结论中西医结合治疗能有效降低慢性乙型肝炎患者之脾胃湿热证与肝郁脾虚证ALT值、HBV DNA水平,其中治疗3月时ALT值改善程度大于单一拉米夫定治疗。中西医结合治疗能显着降低慢性乙型肝炎患者之脾胃湿热证与肝郁脾虚证HBV耐药发生率,且能延迟耐药发生时间。HBV拉米夫定耐药基因突变以rtL180M及rtM204V/I为主。中西医结合治疗能有效改善慢性乙型肝炎患者之脾胃湿热证与肝郁脾虚证的临床症状及舌脉,优于单一拉米夫定治疗。
二、拉米夫定与胸腺肽联合治疗慢性乙型肝炎与乙型肝炎病毒YMDD的变异（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、拉米夫定与胸腺肽联合治疗慢性乙型肝炎与乙型肝炎病毒YMDD的变异（论文提纲范文）
（1）氧化苦参碱对乙型肝炎患者临床治疗药物的增效作用评价（论文提纲范文）
| 1 与拉米夫定联用的增效作用 |
| 1.1 静脉滴注氧化苦参碱的增效作用 |
| 1.2 肌肉注射氧化苦参碱的增效作用 |
| 1.3 口服氧化苦参碱的增效作用 |
| 2 与干扰素联用的增效作用 |
| 2.1 肌肉注射氧化苦参碱的增效作用 |
| 2.2 静脉滴注和口服氧化苦参碱的增效作用 |
| 3 与甘草酸类药物的增效作用 |
| 4 与其他药物的增效作用 |
（2）苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1 苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的综述 |
| 1.1 现代医学对慢性乙型肝炎的认识 |
| 1.2 中医对慢性乙型肝炎的认知 |
| 1.3 苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的概况 |
| 2 中医药疗效评价的方法学研究进展 |
| 2.1 干预措施疗效和安全性评价的方法:Cochrane系统评价 |
| 2.2 系统评价meta分析所需样本量的计算:试验序贯分析法 |
| 2.3 基于误差风险的临床证据可视化评估方法:误差矩阵评估工具 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 苦参类制剂对比空白或安慰剂治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Cochrane系统评价及试验序贯分析 |
| 1 背景 |
| 2 方法 |
| 2.1 文献纳入排除标准 |
| 2.2 文献检索策略 |
| 2.3 数据收集和筛选 |
| 2.4 数据提取和管理 |
| 2.5 纳入研究的质量评价 |
| 2.6 缺失数据处理 |
| 2.7 异质性评估 |
| 2.8 发表偏倚 |
| 2.9 效应测量指标和数据合并 |
| 2.10 试验序贯分析(TSA分析) |
| 2.11 亚组分析和异质性解释 |
| 2.12 敏感性分析 |
| 2.13 GRADE结果概要总结 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索及筛选结果 |
| 3.2 纳入研究特征 |
| 3.3 纳入研究质量 |
| 3.4 效应量估计 |
| 4 讨论 |
| 4.1 主要结果 |
| 4.2 系统评价整体完成度和适用性 |
| 4.3 临床证据质量 |
| 4.4 系统评价过程中可能存在的局限性 |
| 4.5 与已发表的meta分析的异同点 |
| 5 结论 |
| 5.1 对临床实践的建议 |
| 5.2 对未来研究的建议 |
| 参考文献 |
| 第三部分 苦参类制剂对比其它疗法治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Cochrane系统评价及试验序贯分析 |
| 1 背景 |
| 2 方法 |
| 2.1 纳入排除标准 |
| 2.2 文献检索策略 |
| 2.3 数据收集和筛选 |
| 2.4 数据提取和管理 |
| 2.5 纳入研究的质量评价 |
| 2.6 缺失数据处理 |
| 2.7 异质性评估 |
| 2.8 发表偏倚 |
| 2.9 效应测量指标和数据合并 |
| 2.10 试验序贯分析(TSA分析) |
| 2.11 亚组分析和异质性解释 |
| 2.12 敏感性分析 |
| 2.13 GRADE结果概要总结 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索及筛选结果 |
| 3.2 纳入试验基本特征 |
| 3.3 纳入研究的质量 |
| 3.4 效应估计 |
| 3.5 GRADE证据概要表(SOF表) |
| 4 讨论 |
| 4.1 主要结果 |
| 4.2 证据的完整性和适用性 |
| 4.3 证据质量 |
| 4.4 综述开展过程中可能产生的偏倚 |
| 4.5 与其他研究或综述的异同点 |
| 5 结论 |
| 5.1 对临床实践的启示 |
| 5.2 对临床研究的启示 |
| 参考文献 |
| 第四部分 误差矩阵工具评估苦参素治疗慢性乙型肝炎临床证据的方法研究 |
| 1 前言 |
| 2 方法 |
| 2.1 数据来源 |
| 2.2 三维误差定义和评估 |
| 2.3 资料提取 |
| 2.4 三维误差矩阵构建 |
| 3 结果 |
| 3.1 meta分析证据的误差评估 |
| 3.2 随机对照试验证据的误差评估 |
| 3.3 临床证据的误差矩阵 |
| 4 讨论 |
| 4.1 本研究的局限性 |
| 4.2 对未来临床研究的启示 |
| 4.3 对未来方法学研究的启示 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
（3）茵郁散联合恩替卡韦治疗肝胆湿热型慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 研究结果 |
| 理论研究 |
| 1 传统医学对慢性乙型肝炎的认识 |
| 2 现代医学对慢性乙型肝炎的认识 |
| 3 慢性乙型肝炎中医辨证分型与客观指标的关系 |
| 4 基于湿热体质慢性乙型肝炎患者的病因病机探讨 |
| 5 中医辨证用药治疗慢性乙型肝炎方药筛选研究现状及展望 |
| 6 茵郁散组方意义及药理作用 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（4）小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 针灸疗法治疗慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文三 三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 综述一 高级别循证医学证据的评价与综合的重要性和方法学进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 证据评价的工具现状及研制新的多维质量评价工具的必要性 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（5）苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析（论文提纲范文）
| 1 研究方法 |
| 1.1 纳入标准和排除标准 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 文献检索策略 |
| 1.2.2 资料提取质量评价 |
| 1.2.3 统计分析 |
| 1.2.4 异质性评价及敏感性分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果与纳入特征 |
| 2.2 偏倚风险分析 |
| 2.3 临床试验疗效与结果分析 |
| 2.3.1 HBe Ag阴转率 |
| 2.3.2 HBe Ag血清转换率 |
| 2.3.3 HBV DNA阴转率 |
| 2.3.4 YMDD |
| 3 讨论 |
（7）拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析（论文提纲范文）
| 1 研究方法 |
| 1.1 纳入标准和排除标准 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 文献检索策略 |
| 1.2.2 资料提取质量评价 |
| 1.2.3 统计分析 |
| 1.2.4 异质性评价及敏感性分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果与纳入特征评价 |
| 2.1.1 纳入文献的一般资料 |
| 2.2 偏倚风险分析 |
| 2.3 临床试验疗效与结果分析 |
| 2.3.1 HBe Ag阴转率 |
| 2.3.2 HBe Ag/抗HBe转换率 |
| 2.3.3 HBV DNA阴转率 |
| 2.3.4 ALT复常率 |
| 2.3.5 YMDD变异情况 |
| 3 讨论 |
（8）慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中医证型与细胞免疫功能的关系 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 临床分度标准 |
| 1.5 主要试剂及药品 |
| 1.6 主要仪器 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 实验方法 |
| 2.2 观察指标 |
| 2.3 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 基线情况 |
| 3.2 CHB中医证型与T淋巴细胞亚群之间的关系 |
| 3.3 CHB中医证型与IL-2 和IFN-γ之间的关系 |
| 3.4 CHB中医证型与IL-6 和IL-10之间的关系 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价研究 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 主要试剂 |
| 1.5 主要仪器 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 治疗方法 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 慢性乙型肝炎五组不同中医证型的慢性乙型肝炎患者的 HBeAg 、HBV-DNA 和ALT水平基线特征 |
| 3.2 生化学应答 |
| 3.3 病毒学应答 |
| 3.4 不良反应 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 拉米夫定抗病毒治疗对湿热中阻型慢性乙型肝炎细胞免疫功能的影响 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 主要试剂及药品 |
| 1.5 主要仪器 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 治疗方法 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年后T淋巴细胞亚群的变化 |
| 3.2 拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年后IL-2 和 IFN-γ水平的变化 |
| 3.3 拉米夫定治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎患者1年后 IL-6 和 IL-10 水平的变化 |
| 4 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录1 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录2 |
| 附录3 |
| 附录4 |
| 附录5 |
| 致谢 |
（9）拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异及影响因素（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 检测方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组患者YMDD变异累计发生率比较 |
| 2.2 拉米夫定治疗过程中诱发YMDD变异的危险因素 |
| 2.3 拉米夫定治疗前患者ALT水平与HBV DNA载量与YMDD变异相关性 |
| 3 讨论 |
（10）中西医结合治疗慢性乙型肝炎脾胃湿热证与肝郁脾虚证的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1 研究目的 |
| 2 研究对象 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 纳入标准 |
| 2.2.1 西医纳入标准 |
| 2.2.2 中医纳入标准 |
| 2.3 排除标准 |
| 2.4 中止标准 |
| 2.5 剔除标准 |
| 2.6 脱落标准 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 试验设计 |
| 3.2 观测指标 |
| 3.3 样本的采集及运输 |
| 3.3.1 样品采集 |
| 3.3.2 样品运输 |
| 3.4 试验材料 |
| 3.5 试验步骤 |
| 3.5.1 血清扩增 |
| 3.5.2 巢式扩增 |
| 3.5.3 HBV-DNA定量 |
| 3.5.4 结果判读和样本后续处理 |
| 3.5.5 CALCULATIONS结果计算 |
| 3.5.6 REPEAT CRITERIA AND RESULTING复查标准及结果报告 |
| 3.6 数据处理 |
| 附：技术路线图 |
| 4 不良事件的发生与处理 |
| 5 质量控制 |
| 6 伦理学问题 |
| 7 研究结果 |
| 7.1 基本资料 |
| 7.1.1 病例性别 |
| 7.1.2 病例年龄 |
| 7.2 临床资料 |
| 7.2.1 慢性乙型肝炎患者ALT值统计分析 |
| 7.2.2 慢性乙型肝炎患者TBIL值统计分析 |
| 7.2.3 慢性乙型肝炎患者HBV DNA统计分析 |
| 7.2.4 慢性乙型肝炎患者耐药情况分析 |
| 7.2.5 中医症状、舌脉资料统计分析 |
| 8 讨论 |
| 8.1 中西医结合治疗慢性乙型肝炎临床疗效评价 |
| 8.2 中西医结合治疗慢性乙型肝炎拉米夫定耐药评价 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
四、拉米夫定与胸腺肽联合治疗慢性乙型肝炎与乙型肝炎病毒YMDD的变异（论文参考文献）
- [1]氧化苦参碱对乙型肝炎患者临床治疗药物的增效作用评价[J]. 张明发,沈雅琴. 抗感染药学, 2019(08)
- [2]苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究[D]. 梁宁. 北京中医药大学, 2019(07)
- [3]茵郁散联合恩替卡韦治疗肝胆湿热型慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察[D]. 朱婷婷. 安徽中医药大学, 2019(02)
- [4]小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索[D]. 孔德昭. 辽宁中医药大学, 2019(01)
- [5]苦参素联合拉米夫定对比单纯苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析[J]. 王晓彤,林海雄,马延怀,金远林,张韧. 中华中医药学刊, 2017(07)
- [6]胸腺肽序贯拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的长期疗效及安全性[J]. 张长,黄希田,毛文忠,凌乔,刘雪峰. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2017(01)
- [7]拉米夫定对比苦参素治疗慢性乙型肝炎临床疗效及YMDD变异的系统评价及Meta分析[J]. 王晓彤,林海雄,张韧. 辽宁中医杂志, 2016(12)
- [8]慢性乙型肝炎中医证型对拉米夫定抗病毒的疗效评价及机制研究[D]. 程红球. 湖北中医药大学, 2015(03)
- [9]拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异及影响因素[J]. 姚湛,王丽娅,李丽莎. 海南医学, 2014(24)
- [10]中西医结合治疗慢性乙型肝炎脾胃湿热证与肝郁脾虚证的临床研究[D]. 潘玲. 成都中医药大学, 2014(06)