一、群体药动学原理及NONMEM法数据分析（论文文献综述）
朱丽娥[1]（2021）在《基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响》文中研究表明目的（1）在造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplant,HSCT）患者中,探讨泊沙康唑对不同给药途径的环孢素（Cyclosporine A,CsA）血药浓度的影响。（2）采用多重线性回归法初步建立儿童HSCT患者泊沙康唑对CsA稳态谷浓度剂量比（C/D）的预测模型。（3）建立成人HSCT患者中泊沙康唑对CsA药动学影响的群体药动学模型,为HSCT术后需联合使用CsA与泊沙康唑的患者个体化用药提供依据。方法（1）回顾性收集2017年1月至2020年6月在福建医科大学附属协和医院行HSCT术的门诊及住院治疗的血液科病人,测定泊沙康唑给药前稳态的CsA血药浓度和合用后初次调整剂量后及合用稳定后CsA血药浓度,比较不同给药途径下与泊沙康唑合用前后的CsA浓度剂量比（C/D）。（2）回顾性收集儿童HSCT患者数据资料,先采用单因素分析法筛查出CsA稳态谷浓度的影响因素,再采用多重线性回归法建立稳态谷浓度剂量比（C/D）的预测模型。（3）回顾性收集成人HSCT患者病历资料,采用NONMEM法建立群体药动学模型,考察各项临床指标、合用泊沙康唑及其合用时间等固定效应因素对CsA药代动力学的影响。结果（1）合用泊沙康唑前后,不同给药途径的CsA C/D的变化均具有统计学差异;合用稳定后,静脉-静脉组、静脉-口服组、口服-口服组的CsA C/D与合用前相比分别增加了26.3%（P<0.001）、36.8%（P=0.001）和54.1%（P<0.001）,但不同组间的增幅无统计学差异（P=0.615）;合用泊沙康唑前和合用稳定后的CsA C/D在三组的组间比较无统计学差异（P=0.076,P=0.345）;合用泊沙康唑后,初次调整剂量测得的C/D,静脉-静脉组与静脉-口服组差异有统计学意义（adj.P=0.001）。（2）建立儿童HSCT患者基于泊沙康唑与CsA合用的CsA浓度剂量比的多重线性回归模型:Y=2.603-0.116 AGE+0.037 CBD+0.041 HCT-0.024 TP。（3）建立成人HSCT患者基于泊沙康唑与CsA合用的CsA群体药动学模型:CL=11.1×（1-CBD×0.0097）×e（BSA/1.67）×1.32×eη1;V=1810×1.47POSA×（Ccr/137.41）0.787×[1-（AST-28.57）×0.0014]×[1-（HGB-73.72）×0.0114]×（ALB/34.53）0.815×eη2。结论（1）泊沙康唑能显着性增加CsA的血药浓度,泊沙康唑对不同给药途径的CsA血药浓度的影响程度是不同的。（2）儿童HSCT患者CsA血药浓度受到年龄、泊沙康唑合用时间、红细胞压积和总蛋白水平的影响,临床上合用泊沙康唑时应考虑上述因素的影响,调整CsA的用药剂量。（3）本研究建立的成人HSCT患者基于与泊沙康唑合用的静脉滴注CsA PPK模型具有一定的稳定性和准确性,有较好预测能力,可为临床个体化治疗提供合理的用药依据。
景艳[2]（2021）在《中国肾移植受者中他克莫司联合五酯胶囊的群体药代动力学模型分析及其应用》文中研究表明背景和目的:他克莫司（TAC）是一种具有强免疫抑制特性的大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂,已成为预防肾脏、肝脏和心脏等实体器官移植受者（KTRs）术后排斥反应的一线用药。然而,由于它的治疗窗狭窄、药物基因组学（PG）和药代动力学（PK）的个体差异大,因此常需对其血药浓度进行监测。药理学和药物基因组学研究表明TAC的代谢受到遗传因素的影响,导致不同人群的代谢率不同。TAC在体内主要由细胞色素P450酶（CYP3A4和CYP3A5）代谢,同时也是多药耐药外排转运蛋白P-糖蛋白（MDR1,由ABCB1基因编码）的底物。孕烷X受体（PXR）是由NR1I2编码,对转运蛋白的表达和药物代谢酶具有重要作用,包括CYP3A5、CYP3A4和ABCB1。五酯胶囊（WZC）是目前实体器官移植（SOT）受者常用的TAC增效剂,可提高TAC的血药浓度,从而减少其用药剂量。WZC的活性成分包括五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲和五味子醇乙等,它们都能明显抑制P-gp/CYP3A酶系活性。当与TAC联用时可抑制TAC的代谢,可以减轻SOT受者的经济负担。目前,WZC作为TAC“增效剂”广泛应用于SOT患者。但是,针对两者联合用药方案尚无共识或指导性意见。因此,本研究旨在通过肾移植受者中TAC联合五酯胶囊的群体药代动力学模型分析,填补这一空白。本课题的研究目的:1、研究肾移植受者中WZC与TAC相互作用（Drug to Drug Interaction,DDI）的机制;探索上述DDI与药物代谢及药物效应相关基因多态性CYP3A5、CYP3A4、POR、ABCB1、IL-10、IL-3、IL-18、IL-4R、CYP3A7及PXR对TAC血药浓度的影响。2、采用非线性混合效应模型（NONMEM?,Version 7.3）构建TAC群体药动学模型。然后,基于最终模型,进行蒙特卡罗模拟设计给药方案,为TAC的临床个体化用药提供参考。研究方法:1、本研究收集了211例成年肾移植受者TAC给药剂量及824例次TAC稳态血药浓度（C0）。根据患者免疫抑制剂治疗方案,建立回顾性研究队列,将肾移植患者分为TAC+WZC组（107例）和TAC组（104例）。我们采用MASSARRAY分析法检测23种单核苷酸多态性（SNPs）的基因型,使用SPSS22.0软件分析不同组别CYP3A5、CYP3A4、POR、ABCB1、IL-10、IL-3、IL-18、IL-4R、CYP3A7及PXR基因多态性与肾移植受者术后7 d、14 d、20 d TAC C0/D值的差异。2、本研究回顾性收集了310例肾移植受者术后40天内TAC稳态谷浓度（1648个）、人口学资料（性别、体重、年龄、术后移植时间、身高）、血常规、肝肾功等实验室检查项目（红细胞、谷草转氨酶、血红蛋白、总胆红素、红细胞压积、γ-谷胺酰转移酶、总蛋白、谷丙转氨酶、直接胆红素、肌酐、尿酸、白蛋白、尿素氮）以及合并用药（五酯胶囊、强的松、骁悉、甲强龙、奥美拉唑、卡泊芬净）等基本信息资料。利用非线性混合效应建模软件NONMEM建立TAC群体药动学模型,分析体重、性别、实验室指标检查、合并用药及CYP3A5、CYP3A4、PXR基因多态性等协变量对TAC药动学参数的影响。通过自举法（Bootstrap）、拟合优度图（GOF）和预测校正和变异校正的视觉预测检验（pvc VPC）对最终模型进行内部评价;为了评价最终模型的精密度和准确度,另收集70例患者的407个谷浓度独立数据集进行外部验证,计算平均预测误差（MPE）和均方根误差（RMSE）。最后,基于最终模型使用蒙特卡罗模拟来确定初始给药方案。结果:1、在23个候选SNPs中,我们只发现10个SNPs（CYP3A5 rs776746,CYP3A4 rs2242480和rs4646437,POR rs1057868,PXR rs2276707,rs227707和rs6785049,CYP3A7 rs2257401,rs10211和rs12360）与TAC C0/D显着相关。对于ABCB1、IL-10、IL-3、IL-18和IL-4R不同基因型对TAC C0/D值在各个研究时间点均无明显相关性。2、用药7 d、14 d、20 d时TAC+WZC组TAC C0/D值均显着高于TAC组,差异具有统计学意义（P=0.002、P=0.021、P=0.031）。3、本研究发现无论是在TAC组还是TAC+WZC组中,不同的CYP3A5、CYP3A4基因型患者不同研究时间点TAC C0/D值也存在显着性差异。CYP3A5*3/*3型患者C0/D值高于CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1患者,即CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1型肾移植患者需要更高的TAC剂量才能达到目标浓度范围。POR rs1057868不同基因型对两组患者TAC C0/D的影响没有统计学意义（P>0.05）。4、建模组共纳入310例肾移植受者（男性205例,女性105例）,TAC谷浓度点1476个。310例受者平均体重57.55（10.76）kg,年龄40（10.03）岁。在中国成人肾移植受者中建立了TAC一阶吸收和消除的一房室PPK模型。最终模型显示,红细胞压积（HCT）、WZC和CYP3A5 rs776746-CYP3A4 rs4646437多倍体是影响TAC清除率的主要因素。最终模型表达式为:CL/F=21×（HCT/0.3）-0.693×0.827（combination with WZC）×1.2（rs776746-rs4646437 non-CCGG）。内部评价GOF图、Bootstrap法、pvc VPC和外部验证结果均表明模型具有较高的稳定性和有效性。结论:1、CYP3A5（rs776746）、CYP3A4（rs2242480,rs4646437）和PXR（rs2276707）基因多态性与TAC C0/D具有显着相关性。2、五酯胶囊与TAC合用时显着增加肾移植受者TAC的C0/D值（P<0.05）。3、本研究是第一个通过PPK全面分析并评估了WZC联合用药及变量SNPs在肾移植受者中影响的研究。在三个中心中,首次定量评估了CYP3A5rs776746-CYP3A4 rs4646437多倍型、五酯胶囊和红细胞压积对TAC药动学的影响。经内部评价和外部验证双重检验下确定了该模型的稳定性和有效性,可以为临床医生TAC的个体化用药提供合理的用药调整建议。
李惟滔[3]（2021）在《癫痫患儿奥卡西平活性代谢物的群体药代动力学模型评价及应用研究》文中研究表明目的:基于癫痫患儿的奥卡西平活性代谢产物单羟奥卡西平（monohydroxycarbazepine,MHD）的血药浓度数据,评价已发表的癫痫患儿MHD群体药代动力学（population pharmacokinetics,Pop PK）模型的预测性能和准确性。通过定量考察影响MHD药动学参数估算的因素,建立剂量-浓度预测模型,为临床个体化治疗提供参考。方法:1.癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的外部评价通过检索中国知网、万方、EMBASE和Pub Med等中英文文献数据库,检索年限为2000年1月至2019年2月,收集基于非线性混合效应模型的癫痫患儿MHD的Pop PK研究,提取模型的关键参数信息并将其导入至NONMEM软件中。然后利用我院癫痫患儿MHD的血药浓度数据与已发表的PopPK模型进行拟合,通过拟合优度图法、自举法、预测误差检验和正态化预测分布误差检验法评价Pop PK模型对患儿血药浓度数据的拟合能力。2.癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的建立及应用回顾性收集299例癫痫患儿的449份MHD血药浓度数据,采用非线性混合效应（nonlinear mixed effect modelling method,NONMEM）法构建群体药动学模型,通过拟合优度图法、自举法和正态预测误差检验评价模型的预测性能。基于最终模型采用蒙特卡罗法模拟不同给药方案的稳态谷浓度（Css）,计算Css分布在治疗窗的概率。基于最终模型建立个体化剂量-浓度预测模型,并采用100例癫痫患儿的159份血药浓度数据验证个体化治疗模型的预测能力。结果:1.癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的外部评价共纳入8个Pop PK模型和100例癫痫患儿病例信息,共159份血药浓度数据。仅模型A和模型H与癫痫患儿血药浓度数据的拟合能力相对较好,其余模型的拟合能力不佳,模型的预测准确性较差（MAPE>30%,F30<50%）。2.癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的建立及应用最终回归模型为:CL/F（L·h-1）=2.47·EXP（0.214）·（WT/40）0.381·（TAMT/900）0.324。表观清除率的典型值为2.47 L·h-1,个体间变异系数为21.7%,模型评价结果提示预测稳定性良好。对于体重为1070 kg的儿童患者,服用20 mg·kg-1·d-1的给药方案,Css分布在治疗窗330μg·m L-1的概率大于93%,可推荐为癫痫患儿的维持用药剂量。基于剂量-浓度预测模型的个体预测浓度与实测浓度拟合程度较好,93%血样的相对预测误差在±20%以内。结论:已发表的癫痫患儿MHD的PopPK模型对我院癫痫患儿MHD血药浓度数据的拟合能力欠佳。体重和奥卡西平的日总剂量是显着影响癫痫患儿MHD体内清除率估算的协变量,可用于患儿MHD-CL/F的估算。对于大多数癫痫患儿,20mg·kg-1·d-1的维持用药剂量可达到有效稳态谷浓度。本研究建立的癫痫患儿MHD的剂量-浓度预测模型的估算准确性和稳定性较好,可基本满足癫痫患儿的个体化用药方案制定。
邓方斌[4]（2019）在《成年患者替考拉宁群体药动学研究》文中认为目的1.建立测定人血浆中替考拉宁浓度的高效液相色谱法,并用于临床治疗药物监测。2.建立中国成年患者替考拉宁的群体药动学模型,定量考察替考拉宁药动学参数的影响因素,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法1.采用phenomenon C18色谱柱（5 μm,4.6×250 mm）,以0.01 mol-L-1 磷酸二氢钠-乙腈（7426,磷酸调pH至3.10）为流动相,流速1.0 mL.min-1,进样量20μL,检测波长215 nm,柱温35℃。2.前瞻性收集厦门大学附属中山医院2017年10月至2019年2月使用替考拉宁的住院患者病例,采集用药前血样,监测血药浓度,收集其临床资料,评价临床疗效,分析血药浓度与临床疗效的关系。采用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立替考拉宁群体药动学模型,定量考察人口学特征、病理生理状态及合并用药等对替考拉宁药动学参数的影响;采用拟合优度（goodness-of-fit）、非参数自举法（bootstrap）、正态预测分布误差法（NPDE）及外部验证法评估最终模型的稳定性及预测能力。结果1.替考拉宁在3.125～100 mg·L-1范围内线性关系良好（r=0.9998）,检测限为2.0 mg·L-1,定量下限为3.125 mg·L-1。日内、日间准确度均值均在标示值±10%内,批内、批间精密度小于10%,提取回收率均大于80%。2.共收集123例患者的206个浓度点,123例患者中有70例患者监测了给药72小时后的血药浓度,并完成疗效评价,治疗有效率为82.9%（58/70）,Spearman相关分析显示血药浓度与疗效相关（P<0.05）,相关系数1=0.57。70例中有36例患者给予相同剂量方案,其血药浓度范围为3.5～31.3 mgˉL-1,血药浓度个体差异较大。3.数据采用一级吸收和消除的一室模型拟合,肾小球滤过率（GFR）、体重（BW）、血清白蛋白（Alb）对替考拉宁清除率有显着影响。最终模型为:CL（L/h）=1.22 ×（GFR/80）0.757 ×（BW/60）1.05 ×（31/Alb）1.004×e0.274 V（L）=70.1拟合优度、bootstrap、NPDE和外部验证结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。结论1.本研究建立的监测替考拉宁谷浓度的高效液相色谱法准确、灵敏、简便,适用于临床替考拉宁血药浓度监测。2.替考拉宁血药浓度与疗效相关,在不同患者之间血药浓度差异大。3.首次建立了替考拉宁在我国成年患者中的群体药动学模型,可为临床制定个体化给药方案提供依据。
张嘉颖[5]（2019）在《伏立康唑在侵袭性真菌病患者中的群体药动学与药效学研究》文中指出目的1.建立超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定伏立康唑及其代谢物N-氧化物伏立康唑（N-Oxide VOR）血药浓度。2.探究CYP2C19基因多态性对伏立康唑群体药动学参数的影响。3.建立侵袭性真菌病患者中的伏立康唑群体药动学与药效学（PPK/PD）模型,评估不同给药方案的优劣,为临床伏立康唑个体化给药提供参考。方法1.应用建立的UPLC-MS/MS法,测定伏立康唑及主要代谢物N-Oxide VOR的血药浓度。2.应用DNA测序法检测CYP2C19基因型。3.应用非线性混合效应模型（NONMEM）法考察侵袭性真菌病患者生理、肝肾功能、合并用药以及CYP2C19基因多态性等因素对伏立康唑群体药动学（PPK）参数的影响。应用图形法考察PPK模型的拟合优度;非参数自举法（Bootstrap）对模型进行内部验证并考察模型的有效性和稳定性;正态化预测分布误差（NPDE）考察模型的预测性能;Bayesian反馈法对血药浓度实测值进行模型外部验证。4.将PPK模型与真菌生物标志物半乳甘露聚糖结合,建立伏立康唑药效学（PD）模型。应用图形法考察PD模型的拟合优度;非参数自举法对模型进行内部验证并考察模型的有效性和稳定性;正态化预测分布误差考察模型的预测性能。5.应用建立的伏立康唑PPK/PD模型对2例患者进行伏立康唑个体化给药方案推荐。结果1.UPLC-MS/MS法测定常规给药剂量下（4 mg/kg,q12h或200 mg,q12h）,100例患者的伏立康唑及N-Oxide VOR血药浓度,患者伏立康唑血药浓度分布区间为0.15-27.3μg·mL-1,N-Oxide VOR血药浓度分布区间为0.07-4.6μg·mL-1。2.入选的100例侵袭性真菌病患者CYP2C19基因型分布频数:EM（快代谢者）:41例（41%）、IM（中代谢者）:40例（40%）、PM（弱代谢者）:19例（19%）。3.基于100例侵袭性真菌病患者205个血药浓度数据及相关信息进行分析得出,N-Oxide VOR与CYP2C19 PM基因型是显着影响伏立康唑清除率的主要因素,建立的伏立康唑PPK最终模型为:CL=[3.67×（1.13/N-OVOR）0.24×0.66PM]×e044 V=38.3Ci,ob=Ci,p+e（?）i,obs4.基于PPK模型与真菌生物标志物半乳甘露聚糖建立的伏立康唑PD模型为:dA1/dt=CL·A1/V EGM=S0+Emax·A1/V/EC50+A1/V S0=1.28 Emax=-1.27 EC50=1.60×e0.54 Ci,pd=Ci,pdp+（?）i,pd结论1.UPLC-MS/MS法测定伏立康唑及其代谢物N-Oxide VOR血药浓度,简便、快捷、准确,可作为临床伏立康唑血药浓度常规检测方法。2.本研究建立的PPK模型中,伏立康唑代谢物N-Oxide VOR与CYP2C19PM基因型是显着影响伏立康唑清除率的主要因素。3.本研究建立的伏立康唑的PPK/PD模型稳定、有效,可为临床制定伏立康唑个体化给药方案提供科学依据。
周雅丽[6]（2018）在《异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估》文中认为目的:（1）评估异基因造血干细胞移植受者体内静脉剂型白消安（IVBU）的暴露量与移植后临床效果的相关性。（2）构建IVBU在中国异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学模型,定量考察影响IVBU药动学的病理生化指标、合并用药、疾病种类等方面因素,并验证IVBU群体药动学模型的临床应用效果,以期为制定IVBU个体化给药方案提供理论支持。方法:（1）收集60例行异基因造血干细胞移植治疗的住院患者临床资料,以1,5-戊二醇二甲磺酸酯作为内标,采用柱前衍生HPLC内标法测定患者BU静脉给药后的血药浓度（120例次）,并通过课题组先前所建立的有限采样法模型估算IVBU药-时曲线下的面积（AUC）,统计分析IVBU的AUC值与异基因造血干细胞移植临床疗效、相关毒性之间的关系。（2）收集95例异基因造血干细胞移植患者531例次血药浓度监测数据,随机将患者分为建模组（n=65）和验证组（n=30）。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,通过考察年龄、性别、实际体重、身高、肝肾功能指标、疾病种类、联合用药等固定效应因素和随机效应因素对BU药代动力学参数的影响,建立异基因造血干细胞移植患者IVBU群体药动学模型;采用诊断图评定模型曲线拟合优劣,自举法（Bootstrap）内部考察最终模型的可信度和稳定性,正态化预测分布误差（NPDE）、可视化预测检验（VPC）及外部验证法对最终模型的预测性能进行评价;基于所建立的IVBU群体药动学模型,运用贝叶斯（Bayesian）反馈法预测个体化药动学参数,设计临床个体化给药方案。结果:（1）60例异基因造血干细胞移植受者体内IVBU中位AUC0-6h为703.13（510.99-1382.24）μmol·min·L-1。造血植入率、急性移植物抗宿主病发生率和总体生存率分别为96.7%、38.3%和95%。移植术后100天时,口腔粘膜炎、胃肠道反应、肝静脉闭塞性综合症、出血性膀胱炎、巨细胞病毒感染、肺部感染、肝功能损害、肾功能损害和中枢神经系统病变的累积发生率分别为31.7%、30%、3.3%、28.3%、45%、38.3%、5%、2%和3.3%。口腔黏膜炎、急性移植物抗宿主病的严重程度及肝静脉闭塞性综合征的发生与IVBU血浆AUC值呈正相关。当移植患者IVBU血浆AUC0-6h在900-1300μmol·min·L-1内时,可取得良好的临床疗效,AUC值高于或低于此范围均会使患者的死亡率增加。（2）基于65例异基因造血干细胞移植患者471例次血药浓度及相关信息,建立了IVBU群体药动学模型,IVBU在体内的变化过程符合二房室模型,最终模型公式为:CL（L/h）=11.9×（WT/70）0.856×1.28SEXEX V1（L）=40.1×（WT/70）1.15Q（L/h）=25.1V2（L）=26.9CL和V1的典型值分别为10.8L/h和31L。诊断图显示IVBU最终群体药动学模型稳定可靠,精确度优于基础模型;Bootstrap法成功率为92.8%,群体参数估算值均落在Bootstrap法估算结果的95%可信区间内;NPDE的QQ图在蓝色范围内,基本符合正态分布;外部验证最终模型中MDPE=18.86%、MDAE=21.45%,最终模型预测准确度高于基础模型。结论:（1）IVBU的AUC值与移植相关毒性密切相关,对异基因造血干细胞移植患者进行BU血药浓度监测,调整药物的系统暴露,有助于异基因造血干细胞移植患者的临床治疗和降低移植术后相关并发症的发生率。（2）本研究成功建立了的异基因造血干细胞患者IVBU的群体药动学模型,该模型经内部验证和外部验证,显示其稳定有效,预测性能良好,可为异基因造血干细胞移植患者提供IVBU个体化给药方案,有利于提高药物治疗的临床效果,避免药物不良反应的发生。
朱妍妍[7]（2017）在《同种异基因肾移植患者环孢素A群体药动学研究》文中提出目的:同种异基因肾移植患者术后易产生严重排斥反应,临床上目前多用免疫抑制剂如环孢素A（Cs A）进行治疗。Cs A药动学个体差异较大,治疗窗窄,肾移植患者按统一规定给药后,血药浓度差异较大,严重影响患者治疗和预后。本课题通过考察患者临床生理病理指标、血药谷浓度、合并用药、遗传等各方面因素,建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,估算个体内及个体间差异,并运用于临床实践,以期为设计临床个体化给药方案提供技术支持,保证患者用药安全,延长肾移植患者存活时间,提高患者生活质量。方法:回顾性收集156例同种异基因肾移植患者789例次日常血药浓度监测数据,采用非线性混合效应模型（NONMEM）法,实际纳入分析133例患者,通过考察性别、年龄、体重、术后时间、血常规、肝肾功能指标、联合用药及基因型（CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、MDR1、MRP2、PXR）等因素,建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,采用Bootstrap法对最终模型进行模型验证,并将建立的同种异基因Cs A群体药动学模型运用于临床设计个体化给药方案。结果:1)本实验采用NONMEM法建立稳定性较好的同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,考察同种异基因肾移植患者人口学资料、生理病理资料、联合用药及患者基因多态性等31个影响因素,最终有4个协变量纳入同种异基因肾移植患者Cs A群体药代动力学模型,其中γ-谷氨酰转移酶（GGT）、术后时间（POD）、CYP3A4 15820C/G*5（GENE1,rs55901263）对肾移植患者Cs A清除率（CL）有显着影响,仅患者性别（SEX）对其表观分布容积（V）有显着影响。最终模型经Bootstrap法验证,结果表明其模型稳定可靠。最终模型公式为:CL=43.3*（GGT/34.74）**0.712*（POD/7.03）**0.722*1.09**GENE1*e?1V=4760*0.786**SEX*e?2KA=3.86 h-12)所建最终模型运用于6例同种异基因肾移植患者,其中1例患者血药浓度明显低于150 ng·m L-1,其原因可能与临床上所有的Cs A规格固定,难以准确调节给药剂量有关,另外5例患者均达到预期血药浓度,其平均血药浓度153.08ng·m L-1,与预测血药浓度之间的误差为2.05%。结论:本实验建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,最终模型经Bootstrap法验证,显示其稳定可靠,所建最终模型在同种异基因肾移植患者中运用,预测患者血药浓度结果准确,表明所建模型可在临床为同种异基因肾移植患者设计Cs A个体化给药方案提供技术依据,有利于提高临床用药治疗效果,降低患者不良反应的发生。
曾英彤,黄碧瑜,邱榆淇,王曦培,王首红,劳海燕[8]（2016）在《老年透析ICU患者万古霉素群体药动学研究》文中认为目的建立老年透析ICU患者万古霉素群体药物动力学（PPK）模型,并考察该模型的临床适用性。方法选择使用万古霉素并需接受CRRT的老年重症患者,详细记录其用药信息、万古霉素TDM数据、CRRT情况以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立群体药动学模型。结果共收集于2008年12月1日至2016年2月29日在重症监护病房（ICU）住院患者54例,获得血药浓度175个,其中峰浓度8个,谷浓度167个。采用一室模型拟合得到万古霉素清除率（CL）和表观分布容积（V）的群体典型值分别为1.66L/h和65L,患者的超滤率（UFR）对万古霉素药物清除率具有显着影响。所建立的模型0.946为CL=1.66*eηi*（UFR/45）-0.946,Vi=65*eηi。结果在UFR为30ml/h/kg时,给药方案为1g qd静脉滴è45?注,滴注时间1h;UFR为45ml/h/kg时,给药方案为1g静脉注射+0.4g q12h静脉滴注,滴注时间1h;UFR为60ml/h/kg时,给药方案为0.8g静脉注射+0.3g q12h静脉滴注,滴注时间1h。结论本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于接受CRRT的老年重症患者个体化药动学参数估算和预测。
吴京南[9]（2016）在《美罗培南群体药动学及MDR1 C3435T多态性研究》文中指出研究目的1.建立国人美罗培南群体药动学（PPK）模型,为临床个体化给药提供参考。2.探讨MDR1 C3435T多态性对美罗培南药动过程的影响。研究方法1.建立高效液相色谱（HPLC）法测定美罗培南血药浓度;2.应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测MDR1C3435T;3.收集接受美罗培南治疗的病例,测定血药浓度并结合记录性别、年龄、体重、肝肾功能与合并用药等信息;4.采用非线性混合效应模型（NONMEM）法考察各随机效应参数与固定效应参数对美罗培南清除率（CL）的影响进行分析,逐步回归法建立全量回归模型,向后剔除法建立美罗培南PPK最终模型;5.运用图形法评估模型拟合的优劣,自举法考察模型的稳定性及内部有效性（Bootstrap）,正态预测分布误差（NPDE）验证法考察模型的预测能力。结果1.HPLC法测定美罗培南血药浓度,标准曲线回归方程为0516.0-X259.0Y?=（R=0.9998）,线性范围为0.231～92.5μg·mL-1（n=7）。提取回收率67.53%～75.03%,方法回收率98%～105%;日内精密度、日间精密度（RSD）<5%;最低检测限0.1μg·mL-1（S?N≥3）。2.101例患者MDR1 C3435T基因型分布频数:CC型39例（38.6%）,CT型48例（47.5%）,TT型14例（13.9%）;各基因型分布频数的观测值与理论值的差异无统计学意义（P=0.997）。3.基于101例患者173个血药浓度数据及相关信息,建立美罗培南PPK最终回归模型为:美罗培南清除率:CL=14.3×（CLcr/120）0.427×e0.366(L·h-1)表观分布容积:24.9=V（L）结论1.HPLC法测定美罗培南血药浓度准确度好、灵敏度高、操作简便,适用于治疗药物监测与药动学研究。2.PCR-RFLP技术检测MDR1 C3435T,方法可行,结果可靠。3.本研究建立的美罗培南PPK模型稳定有效、具有较好的预测能力,可以为临床制定个体化给药方案提供参考。
柏智能[10]（2016）在《肾移植患者霉酚酸酯群体药动学研究及其临床应用》文中进行了进一步梳理目的:霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）的临床治疗效果与其活性代谢产物霉酚酸（mycophenolic acids,MPA）体内暴露药量（area under concentration time curve,AUC）密切相关。MPA AUC可以很好地预测排异风险,过低的MPAAUC可以增加经活检证实的急性排异发生率,而过高的MPA AUC会增加感染的风险产生不良反应。肾移植患者按固定剂量给药时,个体间存在较大的差异,因此对肾移植患者进行MPA的治疗药物监测及进行个体化给药非常必要。群体药动学法则具有取样点少,定量考察生理病理等各种因素,且能够得出个体间和残差变异等优势,常用于个体化给药方案的设计。对口服MMF的肾移植患者进行了MPA的群体药代动力学相关研究,建立群体药动学模型,并应用于临床患者,以期为临床个体化给药提供技术支持,保障患者用药安全有效。方法:1)采用HPLC-荧光法,建立测定肾移植患者血浆中霉酚酸浓度的方法,流动相为乙腈-32mmol/L甘氨酸缓冲液（PH=9.2）（17∶83）;柱温30℃;流速1.0m L/min;荧光检测激发波长342nm,发射波长425nm。2)将口服MMF的肾移植患者作为研究对象,测定其MPA血药浓度,收集受试者病理生理的相关信息因素,运用非线性混合效应法（nonlinear mixed effect model method,NONMEM）,判断选择适合本研究且相关性较好的模型,对收集的患者数据进行分析,不能够显示很好的正态分布的则选择其对数并进行分析,选择一房室模型,再对霉酚酸群体药动学有重要影响的因素进行向前纳入法和向后剔除法进行进一步筛选,验证性别、体重、年龄、身高、肝功能、肾功能等生理及病理相关因素可能对药动学参数产生的影响,采用贝叶斯反馈法（bayesian）对拟合的数据结果与NONMEM计算的结果进行比较,考察模型稳定性。3)将得到的群体药动学模型应用于临床患者的个体化用药方案设计。结果:1)霉酚酸的直线回归方程为:Y=9347.870X-127.645（r=0.999）,提取回收率（94.63±2.18）%。准确度100.69%110.57%。2)本研究收集102例肾移植患者的261例次MPA血药浓度结果及相关临床资料,得到准确度、精密度、稳定性较为满意的最终数据模型。3)收集肾移植患者13例（男10女3例）,其中3例次浓度低于1.0 ml,可能与MMF剂量难以准确调节有关。成功达到预测血药浓度10例,平均测定血药浓度是1.41mg/L,与预测血药浓度误差范围在6.1%。最终模型方程为:CL=55.9*EXP（ETA（1））V=10600**（POD/15）**1.25*（TBIL/12）**0.230*EXP（ETA（2））结论:本试验建立的高效液相色谱荧光法简便易行,且合并用药环孢素（cyclosporine,Cs A）、他克莫司（tacrolimus,FK506）等免疫制剂对色谱图峰型无干扰,可以较为准确的测定肾移植术后患者血浆中的霉酚酸浓度,适用于针对性的对霉酚酸进行药动学研究和常规的血药浓度监测。NONMEM法建立了最终群体药动学模型,对各种因素进行筛选,最终得出术后时间（postoperative time,POD）和总胆红素（total bilirubin,TBIL）为肾移植术后患者重要的药动学参数,可以作为指征参数对临床药物治疗方法进行个体化给药的指导。本实验得到的一房室模型,模型稳定性好,预测良好,在小范围的肾移植患者血药浓度预测可以得到较为准确的结果,可以用于临床进行个体化给药。
二、群体药动学原理及NONMEM法数据分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、群体药动学原理及NONMEM法数据分析（论文提纲范文）
（1）基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 泊沙康唑对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 患者基本资料 |
| 1.2.2 泊沙康唑对CsA血药浓度影响的组内自身前后比较 |
| 1.2.3 泊沙康唑对CsA血药浓度影响的组间比较 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 第二章 泊沙康唑对儿童造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 患者基本资料 |
| 2.2.2 单因素分析 |
| 2.2.3 多重线性回归分析 |
| 2.2.4 模型的评价 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 泊沙康唑对成人造血干细胞移植患者环孢素药动学影响的群体药动学模型 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 群体药动学模型建立 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 患者基本资料 |
| 3.3.2 PPK模型建立 |
| 3.3.3 模型评价 |
| 3.3.4 模型验证 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 抗真菌药与环孢素的药物相互作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）中国肾移植受者中他克莫司联合五酯胶囊的群体药代动力学模型分析及其应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 第2章 肾移植患者基因多态性与五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响 |
| 2.1 材料与对象 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要设备仪器 |
| 2.1.3 研究对象 |
| 2.1.4 临床资料 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 免疫治疗方案 |
| 2.2.2 TAC血样采集及分析 |
| 2.2.3 DNA提取 |
| 2.2.4 基因分型测定 |
| 2.2.5 统计分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 患者的一般资料 |
| 2.3.2 基因型及等位基因的分布 |
| 2.3.3 五酯胶囊对肾移植受者术后早期TAC C0/D的影响 |
| 2.3.4 TAC+WZC组肾移植患者他克莫司C0/D与 SNP的关系 |
| 2.3.5 TAC组肾移植患者他克莫司C0/D与 SNP关系 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 总结 |
| 第3章 他克莫司在中国成人肾移植患者中的群体药物代谢动力学研究 |
| 3.1 材料与对象 |
| 3.1.1 主要试剂 |
| 3.1.2 主要设备仪器 |
| 3.1.3 研究对象 |
| 3.1.4 临床资料 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 群体药物代谢动力学模型建立 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 肾移植患者基本特征 |
| 3.3.2 数据审校结果 |
| 3.3.3 他克莫司的群体药代动力学 |
| 3.3.4 模型评价 |
| 3.3.5 外部验证 |
| 3.3.6 他克莫司剂量指导 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 总结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 他克莫司在成人肾移植术后患者中群体药动学研究进展 |
| References |
（3）癫痫患儿奥卡西平活性代谢物的群体药代动力学模型评价及应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第一部分:癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的外部评价 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 数据来源与检索策略 |
| 2.2 模型的纳入与排除标准 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.3 已发表模型信息提取 |
| 2.4 外部验证数据采集 |
| 2.4.1 研究对象 |
| 2.4.2 病例信息收集 |
| 2.5 血药浓度测定 |
| 2.6 模型预测性能评价 |
| 2.6.1 数据分析软件 |
| 2.6.2 拟合优度图法 |
| 2.6.3 预测误差检验 |
| 2.6.4 正态化预测分布误差检验 |
| 3 结果 |
| 3.1 PopPK模型信息 |
| 3.2 病例信息 |
| 3.3 模型评价结果 |
| 3.3.1 GOF评价结果 |
| 3.3.2 预测误差检验结果 |
| 3.3.3 正态化预测分布误差检验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分:癫痫患儿奥卡西平活性代谢物群体药代动力学模型的建立及应用 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 血药浓度测定 |
| 2.3 数据收集 |
| 2.4 PopPK模型的构建 |
| 2.4.1 分析软件 |
| 2.4.2 基础模型的建立 |
| 2.4.3 协变量分析 |
| 2.5 模型评价 |
| 2.5.1 拟合优度图法 |
| 2.5.2 自举法 |
| 2.5.3 预测误差检验 |
| 2.5.4 正态预测分布误差法 |
| 2.6 PopPK模型的应用 |
| 2.6.1 基于蒙特卡罗模拟的给药方案制定 |
| 2.6.2 基于JPKD的个体化治疗应用 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者信息 |
| 3.2 PopPK模型的构建 |
| 3.2.1 基础模型的建立 |
| 3.2.2 协变量模型的建立 |
| 3.2.3 最终模型 |
| 3.3 模型评价 |
| 3.3.1 GOF图法评价结果 |
| 3.3.2 Bootstrap法评价结果 |
| 3.3.3 预测误差检验结果 |
| 3.3.4 NPDE法评价结果 |
| 3.4 PopPK模型的应用 |
| 3.4.1 基于蒙特卡罗模拟的给药方案制定 |
| 3.4.2 基于JPKD的个体化治疗应用 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 基于PopPK研究的癫痫患儿奥卡西平药动学参数分析 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）成年患者替考拉宁群体药动学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 第一章 绪论 |
| 第二章 替考拉宁血药浓度监测方法学研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 药品 |
| 2.1.3 试剂 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 样品前处理 |
| 2.2.2 色谱条件 |
| 2.2.3 专属性考察 |
| 2.2.4 标准曲线 |
| 2.2.5 定量下限 |
| 2.2.6 检测限 |
| 2.2.7 准确度 |
| 2.2.8 精密度 |
| 2.2.9 提取回收率 |
| 2.2.10 稳定性 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 专属性考察 |
| 2.3.2 标准曲线 |
| 2.3.3 准确度和精密度 |
| 2.3.4 提取回收率 |
| 2.3.5 稳定性 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 色谱条件选择 |
| 2.4.2 样品前处理 |
| 2.4.3 实验方法 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 替考拉宁血药浓度与临床疗效的关系 |
| 3.1 研究对象与方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 给药方案 |
| 3.1.3 血样采集 |
| 3.1.4 样品处理与测定 |
| 3.1.5 资料收集 |
| 3.1.6 疗效评价 |
| 3.1.7 安全性评价 |
| 3.1.8 统计分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 基本资料统计 |
| 3.2.2 给药方案 |
| 3.2.3 患者疾病构成 |
| 3.2.4 血药浓度监测结果 |
| 3.2.5 血药浓度与疗效的关系 |
| 3.2.6 不良反应 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 替考拉宁群体药动学研究 |
| 4.1 研究对象与方法 |
| 4.1.1 研究对象 |
| 4.1.2 血样采集与测定 |
| 4.1.3 资料收集与数据录入 |
| 4.1.4 数据分析软件 |
| 4.1.5 群体药动学模型的建立 |
| 4.1.6 模型的评价和验证 |
| 4.1.7 外部验证法验证模型 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 基本资料统计 |
| 4.2.2 群体药动学模型 |
| 4.2.3 最终模型评价 |
| 4.2.4 模型内部评价 |
| 4.2.5 模型预测能力 |
| 4.2.6 模型的外部验证 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 结论与展望 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（5）伏立康唑在侵袭性真菌病患者中的群体药动学与药效学研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 UPLC-MS/MS法测定伏立康唑及其代谢物N-氧化物伏立康唑的血药浓度 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 2 DNA测序法测定患者CYP2C19 基因型 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 3 NONMEM法建立伏立康唑的群体药动学(PPK)模型 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 4 基于PPK模型与生物标志物半乳甘露聚糖建立伏立康唑药效学(PD)模型 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 5 伏立康唑PPK/PD模型的个体化给药应用实例 |
| 5.1 方法 |
| 5.2 示范实例 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 小结 |
| 全文结论 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 数据代码解释 |
| 前言 |
| 第一部分 静脉剂型白消安体内暴露量与异基因造血干细胞移植临床效果的相关性分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 预处理方案 |
| 1.3 移植物抗宿主病的预防 |
| 1.4 支持治疗和并发症的防治 |
| 1.5 BU血浆AUC的测定 |
| 1.6 RRT的诊断及分级 |
| 1.7 造血重建的检测 |
| 1.8 移植术后不良反应的评估 |
| 1.9 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 BU血浆AUC |
| 2.3 造血重建情况 |
| 2.4 aGVHD |
| 2.5 RRT |
| 2.6 生存情况 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 异基因造血干细胞移植患者静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估 |
| 1 材料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验药品与仪器 |
| 1.3 数据分析软件 |
| 2 方法 |
| 2.1 给药方案 |
| 2.2 allo-HSCT患者IVBU血药浓度的测定 |
| 2.3 IVBU群体药动学模型的建立 |
| 2.3.1 数据缺失值和异常值处理 |
| 2.3.2 NONMEM数据文件的建立 |
| 2.3.3 结构模型 |
| 2.3.4 统计学模型 |
| 2.3.5 协变量模型 |
| 2.4 模型的验证 |
| 2.4.1 图形法 |
| 2.4.2 非参数Bootstrp法验证 |
| 2.4.3 VPC验证 |
| 2.4.4 NPDE验证 |
| 2.5 模型预测能力评估 |
| 3 结果 |
| 3.1 受试患者基本资料 |
| 3.2 变量数据分布情况 |
| 3.3 基础模型 |
| 3.4 协变量模型 |
| 3.4.1 协变量间相关性 |
| 3.4.2 体重模型 |
| 3.4.3 协变量筛选 |
| 3.4.4 候选模型 |
| 3.5 最终模型 |
| 3.6 模型验证 |
| 3.6.1 拟合优度诊断图 |
| 3.6.2 非参数Bootstrp法验证 |
| 3.6.3 VPC验证 |
| 3.6.4 NPDE验证 |
| 3.7 模型预测能力评估 |
| 3.7.1 外部验证 |
| 3.7.2 Bayesian预测 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 模型代码 |
| 6.1 基础模型代码 |
| 6.2 候选体重模型代码 |
| 6.3 最终模型代码 |
| 6.4 基础模型外部验证代码 |
| 6.5 体重模型外部验证代码 |
| 6.6 最终模型(体重模型+SEX)外部验证代码 |
| 6.7 体重模型+TBIL外部验证代码 |
| 6.8 体重模型+SEX+TBIL外部验证代码 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 基于群体药动学的Bayesian反馈法在个体化给药中应用的研究进展 |
| 1 群体药动学简介 |
| 1.1 群体药动学的定义及原理 |
| 1.2 群体药动学的研究方法 |
| 1.2.1 NPD和NAD |
| 1.2.2 NP |
| 1.2.3 STS |
| 1.2.4 ITS |
| 1.2.5 NONMEM |
| 2 Bayesian反馈法简介 |
| 3 群体药动学模型结合Bayesian反馈法在个体化给药中的最新应用 |
| 3.1 治疗有效窗窄的药物 |
| 3.2 个体化差异大的药物 |
| 3.3 特殊人群用药 |
| 3.3.1 小儿个体化用药 |
| 3.3.2 老年人个体化用药 |
| 3.3.3 肥胖者个体化用药 |
| 3.4 合并用药 |
| 4 结语 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读研究生期间发表学术论文目录 |
| 致谢 |
（7）同种异基因肾移植患者环孢素A群体药动学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 数据代码解释 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 病例入选标准和排除标准 |
| 1.3 给药方案 |
| 1.4 实验药品与仪器 |
| 1.5 肾移植患者CsA全血浓度测定 |
| 1.6 患者基因检测 |
| 1.7 数据处理软件 |
| 1.8 临床应用 |
| 2 CsA群体药动学模型的建立 |
| 2.1 数据缺失值和异常值处理 |
| 2.2 数据文件 |
| 2.3 基础模型 |
| 2.4 统计学模型 |
| 2.5 全量回归模型 |
| 2.6 最终模型 |
| 2.7 模型验证 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 患者数据初步统计分析 |
| 3.2 数据变量分布情况分析 |
| 3.3 协变量间相关性分析 |
| 3.4 基础药动学模型 |
| 3.5 统计学模型 |
| 3.6 全量回归模型 |
| 3.7 最终模型 |
| 3.8 模型验证 |
| 3.9 临床应用 |
| 4 图表附录 |
| 4.1 基础结构模型与最终模型比较 |
| 4.2 残差与时间的关系图 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 7 代码附录 |
| 7.1 基础结构模型代码 |
| 7.2 全量回归模型代码 |
| 7.3 最终模型代码 |
| 7.4 最终模型验证Bootstrap代码 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| References |
| 个人简历 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文目录 |
| 致谢 |
（8）老年透析ICU患者万古霉素群体药动学研究（论文提纲范文）
| 1. 材料 |
| 1.1 仪器和软件 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 数据来源 |
| 2. 方法 |
| 2.1 病例入选和排除标准 |
| 2.1.1 入组标准 |
| 2.1.2 排除标准: |
| 2.2 用药方案与TDM |
| 2.2.1 用药方案:0.5g静脉滴注, 每天两次 (0.5g ivdrip q12h) ;0.5g静脉滴注, 每天一次 (0.5g ivdrip qd) ;1g静脉滴注, 每天两次 (1g ivdrip q12h) ;1g静脉滴注, 每天一次 (1g ivdrip qd) , 静滴时间大于或等于1h。 |
| 2.2.2 血样采集与测定 |
| 1.3 PPK模型的建立 |
| 1.4基于模型的仿真预测 |
| 3. 结果 |
| 3.1 患者的基本资料 |
| 3.2 基础模型的药动学参数 |
| 3.3 全量模型的确立 |
| 3.4 最终模型的确立 |
| 3.5 最终模型的评价 |
| 3.6 模型的内部验证 |
| 3.7 NPDE验证模型预测性能 |
| 3.8 模型的外部验证 |
| 3.9 模型的仿真预测 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 关于肌酐清除率和超滤率指标的选择 |
| 4.2 关于房室模型的选择 |
| 4.3 关于万古霉素清除的影响因素 |
| 4.4 关于仿真预测的结果 |
| 4.5 关于本研究的局限性 |
| 5. 结语 |
（9）美罗培南群体药动学及MDR1 C3435T多态性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 HPLC法测定美罗培南血药浓度 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 2 PCR-RFLP技术检测MDR1 C3435T |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 3 NONMEM法建立美罗培南群体药动学模型 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 结论 |
| 全文结论 |
| 附表1 入组患者登记用药与血药浓度测定记录单 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（10）肾移植患者霉酚酸酯群体药动学研究及其临床应用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 血药浓度测定方法的建立 |
| 1 材料 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药与试剂 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.2 对照品溶液的配制 |
| 2.3 血浆样品的处理 |
| 2.4 方法学验证 |
| 2.4.1 专属性 |
| 2.4.2 标准曲线及线性范围 |
| 2.4.3 方法的精密度和准确度 |
| 2.4.4 提取回收率 |
| 2.4.5 稳定性考察 |
| 2.5 待测血浆样品的测定 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二章 肾移植患者霉酚酸群体药动学研究及其临床应用 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 治疗方案 |
| 1.3 血样采集及血药浓度测定 |
| 1.4 数据的收集及管理 |
| 1.5 试验试剂和仪器 |
| 1.6 软件 |
| 1.7 临床应用 |
| 2 群体药动学模型的建立 |
| 2.1 数据缺失值处理和异常值处理 |
| 2.2 数据建模方法 |
| 2.3 药动学基础结构模型 |
| 2.4 全量模型 |
| 2.5 最终模型 |
| 2.6 模型验证 |
| 2.7 临床应用 |
| 3 图表附录 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 控制文件附录 |
| 参考文献 |
| 综述 临床常用免疫抑制剂及其群体药动学简介 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
四、群体药动学原理及NONMEM法数据分析（论文参考文献）
- [1]基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响[D]. 朱丽娥. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]中国肾移植受者中他克莫司联合五酯胶囊的群体药代动力学模型分析及其应用[D]. 景艳. 南昌大学, 2021(01)
- [3]癫痫患儿奥卡西平活性代谢物的群体药代动力学模型评价及应用研究[D]. 李惟滔. 中国医科大学, 2021(02)
- [4]成年患者替考拉宁群体药动学研究[D]. 邓方斌. 厦门大学, 2019(09)
- [5]伏立康唑在侵袭性真菌病患者中的群体药动学与药效学研究[D]. 张嘉颖. 福建医科大学, 2019(07)
- [6]异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估[D]. 周雅丽. 安徽中医药大学, 2018(02)
- [7]同种异基因肾移植患者环孢素A群体药动学研究[D]. 朱妍妍. 安徽中医药大学, 2017(03)
- [8]老年透析ICU患者万古霉素群体药动学研究[A]. 曾英彤,黄碧瑜,邱榆淇,王曦培,王首红,劳海燕. 2017年广东省药师周大会论文集, 2016
- [9]美罗培南群体药动学及MDR1 C3435T多态性研究[D]. 吴京南. 福建医科大学, 2016(07)
- [10]肾移植患者霉酚酸酯群体药动学研究及其临床应用[D]. 柏智能. 安徽中医药大学, 2016(03)