一、三氧化二砷治疗复发和难治性APL的研究进展（论文文献综述）
谢宝真[1]（2021）在《益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析》文中研究指明目的:通过Meta分析对比应用益气养阴法联合化疗和单用化疗治疗成人急性白血病（AL）的有效性和安全性,以期为中西医结合治疗成人AL提供循证依据。方法:本研究通过系统评价及Meta分析的方法,以客观缓解率、总生存期、中医证候改善有效率作为主要结局指标,综合比较了具有益气养阴功效中药汤剂、中药注射液联合化疗和单用化疗治疗成人AL的有效性和安全性。通过检索常用数据库Cochrane Library、Pub Med、Embase、中国知识资源总库（知网）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）及中国重要会议论文全文数据库等,获取相关的随机对照试验（RCT）,检索时间为数据库建立至2020年10月31日。由2名评价员独立完成筛选,并对纳入文献进行质量评价,最后运用Rev Man5.3软件进行统计分析。结果:1.共纳入18个RCTs、1356例患者,样本量40-120不等,其中益气养阴类中药联合化疗组（试验组）672例,单纯化疗组（对照组）664例。其中有8个研究的干预措施是参麦注射液,余10项研究为中药汤剂。纳入试验的患者年龄跨度较大,分布在35-71岁之间。治疗周期不等,最短7天,最长达到了8周。对纳入研究根据Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价,均属于中高偏倚风险。根据改良Jadad量表进行评分,其中Jadad评分为4分的文献2篇,3分的16篇。2.Meta分析结果显示:主要结局指标方面,联合治疗组（n=627）较单纯化疗组（n=595）比较,提高了客观缓解率（≧PR）[RR1.21,95%CI（1.13,1.29）]。生存时间仅有2篇文献提及,由于数据不具体,故未进行Meta分析。联合治疗组（n=60）较单纯化疗组（n=60）对中医证候改善有效率[RR 1.87,95%CI（0.88,3.98）]无统计学意义。次要结局指标方面,联合治疗组（n=350）较单纯化疗组（n=328）提高外周血WBC[MD 0.80,95%CI（-0.18,1.78）]、HGB[MD 7.51,95%CI（-1.01,16.02）]、PLT[MD 10.77,95%CI（-0.49,22.04）],结果无统计学意义。安全性指标方面,联合治疗组（n=252）较单纯化疗组（n=225）减少肝损害[RR 0.29,95%CI（0.19,0.46）],减少肾损害[RR 0.50,95%CI（0.31,0.81）]。联合治疗组（n=126）较单纯化疗组（n=121）减少心脏损害[RR 0.43,95%CI（0.23,0.81）]。联合治疗组（n=194）较单纯化疗组（n=189）减轻胃肠道反应[RR 0.61,95%CI（0.48,0.76）],联合治疗组（n=228）较单纯化疗组（n=228）减少感染发生率[RR 0.55,95%CI（0.43,0.70）]。3.根据中药剂型、年龄及疾病阶段进行亚组分析,结果得出:非老年组的客观缓解率[RR 2.98,95%CI（2.02,4.39）]和老年组的客观缓解率[RR 1.54,95%CI（1.05,2.26）]均具有统计学意义;8个参麦注射液组（中药注射剂）客观缓解率[RR 1.09,95%CI（1.00,1.19）]结果无统计学意义,9个中药汤剂组的客观缓解率[RR 1.32,95%CI（1.20,1.46）]结果有统计学意义;2个复发、难治组的客观缓解率[RR 1.72,95%CI（1.15,2.57）]和16个初治组的客观缓解率[RR1.18,95%CI（1.10,1.26）]结果均有统计学意义。4.本次纳入的RCT研究,均未实行盲法、分配隐匿,因此未对分组隐匿及盲法实行敏感性分析。17个研究报告了客观缓解率,以该指标进行发表偏倚检验,所有数据对称、集中分布在漏斗图内,故认为本次研究的文献不存在发表偏倚。5.通过对所纳入文献的干预中药进行手工统计,频次由高到低的中药为黄芪、甘草、天冬、太子参、生地、党参、女贞子、枸杞子。结论:Meta分析结果显示益气养阴法联合化疗治疗成人AL的疗效优于单纯化疗,同时可减少化疗毒副作用。但对于改善中医症状、提高外周血WBC、HGB、PLT无统计学意义。益气养阴类中药汤剂治疗成人AL疗效明确,推荐在辨证基础上应用大剂量黄芪以及甘草、太子参、党参、天冬、生地、女贞子、枸杞子等;但是由于入选的文献方法学质量中等,样本量偏小,大多盲法实施不明确,病例脱落的情况及原因大部分未提及,且干预的中药处方存在药味、剂量、疗程、剂型等不一致性的情况,导致无法得出明确的结论。以后仍需要大量设计严格、多中心、大规模的随机试验研究。
张华[2]（2020）在《Venetoclax联合三氧化二砷在骨髓增生异常综合征中的协同作用及机制研究》文中研究表明背景骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome,MDS）是一组来源于造血干细胞的髓系恶性肿瘤,其特征有骨髓细胞形态异常,无效造血导致血细胞减少,克隆不稳定和向急性髓系白血病转化的风险。MDS在65岁以上人群的发病率高达75-162/100000人口,是老年人群最常见的恶性血液病。异基因造血干细胞移植是使MDS患者长期缓解的唯一治疗方法,但只适用于一小部分患者。去甲基化药物可改善40%至60%患者的中位生存时间,但无法根除恶性克隆,维持疗效时间有限,一旦治疗失败,中位生存期不到6个月。对该类患者的治疗仍然面临着挑战。研究表明,BCL-2家族蛋白在MDS的疾病进展和化疗耐药中发挥着重要作用,因此选择性BCL-2抑制剂Venetoclax（ABT-199/GDC0199）有望使MDS患者获益。Venetoclax单药治疗对髓系恶性血液病患者疗效有限,且易产生耐药性,将Venetoclax与其他药物联合更有利于实现深度和持久的缓解。鉴于传统药物三氧化二砷（ATO）多靶点抗肿瘤的特性,以及临床上已验证的安全性,我们拟探究Venetoclax联合ATO在高危MDS的作用,为其将来在临床上的应用提供理论支持。目的探究选择性BCL-2抑制剂Venetoclax联合三氧化二砷（ATO）对高危MDS细胞的作用及联合效应,并进一步阐明联合用药的作用机制。方法将不同浓度的Venetoclax和三氧化二砷（ATO）单独及联合作用于高危MDS细胞系（MDS-L、SKM-1、MOLM-13）以及高危MDS原代病人细胞,采用MTS法检测其对细胞增殖的抑制作用,使用Calcu Syn软件计算联合指数（CI）。采用流式细胞术检测药物对细胞凋亡、线粒体膜电位以及线粒体内ROS水平的影响。收集单药及联合药物作用后的细胞,并用Western Blot验证药物作用后凋亡相关蛋白、细胞增殖相关信号通路蛋白的改变。使用双尾t检验或多组ANOVA进行生物测定的统计分析。P<0.05即认为有统计学差异。结果1.Venetoclax与ATO联合可明显协同抑制高危MDS细胞系MDS-L、SKM-1、MOLM-13细胞以及高危MDS原代病人细胞的增殖,诱导细胞凋亡。2.ATO通过增加Venetoclax诱导的线粒体膜电位下降和ROS产生发挥协同促凋亡作用。3.ATO通过抑制AKT的磷酸化,激活GSK-3β促进MCL-1的降解,发挥协同抗肿瘤作用。结论本研究中,我们发现BCL-2抑制剂Venetoclax与ATO联合应用可明显协同抑制高危MDS细胞系MDS-L、SKM-1、MOLM-13细胞的增殖,诱导细胞凋亡。两药联合在高危MDS原代病人细胞中也表现出协同抑制作用。进一步探究其机制发现一方面Venetoclax与ATO共同作用于线粒体,诱导线粒体膜电位下降,使细胞凋亡阈值下降,同时促进线粒体ROS产生,协同诱发MDS细胞的凋亡;另一方面,ATO通过抑制AKT的磷酸化,使GSK-3β去磷酸化而活化,活化的GSK-3β磷酸化抗凋亡蛋白MCL-1的Ser159位点,使MCL-1被蛋白酶体降解,发挥协同抗肿瘤效应。
余巧燕[3]（2020）在《复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究》文中提出目的:观察复方黄黛片（RIF）单药诱导缓解及缓解后序贯联合化疗对复发急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床疗效及不良反应。方法:本实验为回顾性研究,收集于中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院血液科治疗的23例复发APL患者作为研究对象。所有患者均符合2018年中国急性早幼粒白血病诊疗指南的诊疗标准,且均为骨髓象复发患者,23例患者中,包括15例男性和8例女性,中位年龄岁40（17-63）岁;其中23例行PML-RARα基因呈阳性,2例染色体t（15;17）阳性。其中复发前应用维甲酸（ATRA）治疗12例,三氧化二砷（ATO）治疗1例,联合化疗6例,RIF治疗3例,且患者资料可供分析。口服RIF单药诱导缓解治疗,RIF（0.25g/片）,饭后,每次0.751.25g,每日3次;若患者胃肠道症状明显时,则加用泼尼松40-60mg/d,在患者获得完全缓解（CR）后逐渐减量直至停服;若患者口服药物困难,可先用小剂量HA方案:高三尖杉脂碱（H）1mg/d,VD;阿糖胞苷（Ara-c）10-20mg/d,VD,或予ATO注射液10mg/d,共1-2周,可进食时,则改服RIF治疗直至患者获得CR。获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:获得CR的患者接受RIF与联合化疗交替治疗。联合化疗2周为1疗程,RIF4周为1疗程。初始每个疗程中断1个月,10个疗程后,每疗程中断4个月,然后治疗5个疗程,缓解后治疗共维持5年。缓解后治疗RIF用法用量同诱导缓解治疗。化疗方案如下:1、HAC:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;环磷酰胺（CTX）800-1200mg/d,VD,d3。2、HAD:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;柔红霉素（DNR）40mg/d,VD,d3)。3、HAE:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;足叶乙甙（VP-16）100mg/d,VD,d1-d3。4、HAM:H 2mg/d,VD,d1-d2;Ara-c 100mg/d,VD,d1-d3;米托蒽醌（MIT）6mg/d,VD,d3。结果:1、23例患者,22例获得骨髓象完全缓解（BM CR）,BM CR率95.65%,获BM CR中位时间为47.5（21-70）天。2、23例PML-RARα基因阳性,20例获分子学完全缓解（MCR）,MCR率86.96%,获MCR中位时间为6.2（3.2-8.6）月。3、在RIF治疗期间1例患者死亡,时间为治疗期间的第21天,死亡原因为脑出血。4、23例患者随访时间至2019年8月,其中2例（8.7%）予RIF诱导缓解后再复发,复发中位时间25（23-27）月,予RIF再次诱导缓解后再获CR。5、3例患者中位随访时间为19（1-169）月,5年总体生存（OS）率、无病生存（DFS）率分别为95.65%,79.71%。结论:单药RIF诱导缓解、序贯化疗治疗复发APL患者疗效确切,具有较高的CR率及OS、DFS率,副作用较少,可做为复发APL患者治疗方案的选择。
奚曼,李慧波,苏胜,周晋[4]（2019）在《三氧化二砷治疗复发及难治性血液病的疗效及作用机制》文中指出三氧化二砷（ATO）被认为是不同类型癌症治疗中的有效药物。它是目前治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）最有效的药物,特别是对全反式维甲酸（ATRA）及常规化疗耐药的APL。此外,实验室数据表明ATO在多种血液病及实体肿瘤细胞系中也具有活性。但是,作用机制尚不完全清楚。高剂量的ATO引发细胞凋亡,而在较低浓度时,它诱导部分分化。ATO作用机制涉及对导致细胞凋亡的线粒体跨膜电位的影响。它还作用于半胱天冬酶,NF-κB核因子或促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的活性等。本文主要综述了ATO在治疗复发及难治性APL、FLT3-ITD突变的AML、慢性粒细胞白血病急变期、重型再生障碍性贫血以及复发或难治性淋巴瘤的疗效及作用机制。这将为以后的研究者开展相关临床实验提供借鉴。
王茜茜[5]（2019）在《PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究》文中研究指明研究背景:三氧化二砷（As2O3）是目前治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia;APL）的有效药物之一,它通过靶向降解APL的肿瘤特异性致病癌蛋白即PML-RARα融合蛋白达到治疗的目的。进一步的研究显示,As203的作用位点是PML-RARα融合癌蛋白的PML部分,同时As2O3也可以作用于正常的PML蛋白（Promyelocytic Leukemia）,诱导其多聚化并招募其它蛋白,发生SUMO化和泛素化,最终通过泛素-蛋白酶体途径降解。PML蛋白通常参与构建PML核小体（PML-NBs）,从而对细胞内的生理功能起到调控作用。目前已知PML蛋白有七种亚型,它们具有相同的N端和不同的C端。PML蛋白除了持有相同的功能外,各亚型特有的C端还赋予其不同的生物学特性。新英格兰医学杂志报道,等位基因PML上发生突变也可以导致As203耐药现象,表明PML蛋白对PML-RARα蛋白的降解可能起到至关重要的作用。最新研究发现,相比于其它亚型,PML-V型蛋白具有低流动性,较强的多聚化功能,被认为可能是构成PML核小体（PML-NBs）的骨架蛋白。本课题前期研究发现,七种PML亚型对As203具有不同的敏感性,其中PML-V型蛋白最为敏感,并能够改变其它亚型蛋白对As2O3的反应性,暗示其在PML-RARα蛋白降解过程中发挥重要的作用。目前PML蛋白对As203的敏感性及其参与As203降解PML-RARα融合蛋白的分子机制仍未可知,有待于进一步探索。目的:1.探索不同PML亚型（PML-Ⅰ～Ⅵ）对As2O3的敏感性。2.鉴定PML-V的特异性结合蛋白,并揭示其功能和作用。3.阐明PML-V型蛋白在As2O3降解PML-RARα融合蛋白过程中的作用机理。4.发现PML-V型蛋白的新生物学功能。方法:1.同源重组法构建各缺失突变的质粒。2.免疫印迹法检测不同蛋白在核质（RIPA裂解液的可溶部分）及核基质（RIPA裂解液的不可溶部分）中的溶性变化。3.免疫荧光法检测不同蛋白在细胞中的定位。4.Blast方法对比不同种属间氨基酸序列的保守性。5.蛋白质组学鉴定相互作用蛋白。6.免疫共沉淀法检测蛋白-蛋白相互作用。7.荧光定量PCR法检测基因的mRNA水平变化。8.CRISPR/Cas9技术构建目的基因敲除的细胞系。结果:1.不同亚型的PML蛋白对三氧化二砷的敏感性研究在七种不同亚型的PML蛋白中,PML-V型蛋白对三氧化二砷最为敏感,即As203可快速诱导PML-V型蛋白的溶性改变（可溶性PML-V型蛋白从核质转移至不可溶核基质中——As203治疗APL的关键步骤）;该过程由PML-V型蛋白特异性C端7ab区域介导,且不同种属间7ab序列具有高度保守性;蛋白质组学结果显示自噬相关蛋白p62（又称SQSTM-1）能够与PML-V型蛋白发生特异性相互作用;PML-V型蛋白可直接影响其它PML亚型蛋白的溶性改变速率。2.PML-V型蛋白与其特异性结合蛋白p62的相互作用研究PML-V型蛋白的C末端氨基酸序列（591-611aa）与p62蛋白中氨基酸序列（228-257aa）相互作用;PML-V型蛋白可招募p62蛋白入核并抑制其降解;p62蛋白在As203的作用下可与PML-V型蛋白共同在核基质中积聚;p62蛋白不参与As2O3诱导PML-V型蛋白溶性转变过程。3.PML-V型蛋白在As203诱导PML-R ARα融合蛋白降解过程中的功能研究p62蛋白可特异性促进PML-V型蛋白的泛素化,而对其它亚型无效;PML-V介导PML-RARα融合蛋白与p62蛋白的相互作用,促进其自噬溶酶体途径的降解;PML-V型蛋白与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白,进而抑制IL-1β所诱导的NF-κB通路的激活。结论:本研究发现,在PML蛋白的七种亚型中,由于高保守性7ab区域的存在使得PML-V型蛋白具有其独特的生物学功能。首先,PML-V的反应敏感性显着高于其它亚型蛋白。其次,PML-V型蛋白能够特异性与p62蛋白结合,进而增强自身多聚泛素化和降解。另外,PML-V可同时与PML-RARα融合蛋白和p62蛋白相互作用,促进PML-RARα融合蛋白的自噬溶酶体途径降解。最后,PML-V型蛋白能够通过与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白,抑制IL-1β所诱导的NF-κB通路的激活。本论文首次发现PML-V型蛋白在As2O3降解PML-RARα融合蛋白过程中起到关键作用,并阐明其分子机制。
姬曼曼[6]（2019）在《三氧化二砷通过ATM/ATR通路上调KG1a细胞ULBP1表达》文中提出背景急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一类造血干细胞恶性克隆性疾病,在我国属于高发性恶性肿瘤。随着新化疗药物的研发和治疗方案的改进,AML的治疗获得很大进展,但5年生存率仍不足30%。研究发现白血病难治和复发的根本原因是白血病干细胞（leukemia stem cells,LSCs）。因此治愈白血病的关键在于彻底清除LSCs。异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治愈白血病的重要手段,其机制是移植物抗宿主白血病细胞效应。但LSCs往往能逃逸来自于供者的免疫细胞的杀伤。故一定要寻找能增强异体免疫细胞对LSCs杀伤能力的干预措施。三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）是中药砒霜的主要成分。已有研究报道ATO能够提高NK细胞对血液肿瘤细胞的杀伤作用,其机制是ATO可以诱导上调肿瘤细胞表面表达NKG2D配体。但是,目前关于ATO是通过何种机制诱导NKG2D配体表达增多的尚不清除。目的研究三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）对髓系白血病KG1a细胞表面NKG2D配体ULBP1的影响,并探讨其调节ULBP1表达的分子机制。方法1.用CCK8细胞增殖实验检测ATO对KG1a细胞的增殖抑制作用。2.荧光定量RT-PCR法检测ATO对KG1a细胞ULBP1mRNA表达的作用。3.流式细胞术检测ATO对KG1a细胞表面ULBP1蛋白表达的影响。4.加入咖啡因抑制毛细血管扩张性共济失调突变和RAD3相关激酶（ataxia telangiectasia mutated and RAD3-related kinase,ATM/ATR）,采用荧光定量RT-PCR方法观察咖啡因对ATO引起的KG1a细胞ULBP1 mRNA表达水平变化的影响。5.采用流式细胞术观察咖啡因对ATO引起的KG1a细胞ULBP1蛋白表达水平变化的影响。6.采用Western blot检测方法,观察ATO作用前后KG1a细胞中Chk1、Chk2蛋白表达水平的变化。结果1.不同浓度ATO均可抑制KG1a细胞的增殖,呈药物浓度依赖性,KG1a细胞对ATO的IC50值为2.7μmol/L。2.ATO可使KG1a细胞ULBP1 mRNA表达升高,在ATO浓度为1、2、3、4、5μmol/L时,与不加药处理组相比,ULBP1 mRNA表达水平分别升高到（1.86±0.30）、（3.02±0.71）、（3.16±0.75）、（4.80±0.70）、（3.70±0.89）倍（P<0.05）。3.不同浓度ATO（1、2、3、4、5μmol/L）均可诱导上调KG1a细胞表面ULBP1蛋白表达（P<0.05）。4.用8mM咖啡因处理ATO损伤的KG1a细胞,ULBP1 mRNA表达显着降低,由不用咖啡因处理组的9.55±0.38倍降为6.36±0.93倍（P<0.05）。5.当咖啡因浓度为2、4、8mM时,ULBP1蛋白表达水平由不用咖啡因处理组的3.50±0.08倍分别降为2.17±0.07倍、2.02±0.06倍、1.75±0.06倍（P<0.05）。6.Western Blot结果显示用不同浓度ATO处理KG1a细胞48h,与不加药组相比,ATO可引起ATM/ATR通路中下游靶分子CHK1、CHK2磷酸化水平的增高,且具有浓度依赖性。结论ATO诱导上调KG1a细胞ULBP1表达,ATM/ATR通路可能参与了这一过程。
冷萍[7]（2018）在《抗肿瘤新化合物WJD-A-1的临床前药物代谢动力学研究》文中指出近年来,世界范围内恶性肿瘤的整体发病率不断上升。白血病是常见的血液系统疾病,属于恶性肿瘤的一种,主要表现为骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生,并进入外周血液,而正常血细胞的制造被明显抑制,其中急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是最常见的成人急性白血病。目前针对急性髓系白血病发病因素、预后因素等相关研究日益深入,但仍有近1/3的成人急性髓系白血病无法得到治愈,其中复发难治性白血病和白血病耐药现象是白血病治疗的难点。通过细胞生物学和分子生物学的手段,分析不同类型白血病的发病机制,找到相应的关键靶点进行精准的靶向治疗是研究的趋势。组蛋白乙酰化与去乙酰化对于机体的生长发育,维持肿瘤基因与抗肿瘤基因之间的动态平衡具有重要作用。组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）可通过去极化移除组蛋白末端上赖氨酸残疾上的乙酰基,降低乙酰化程度,从而使染色质构象“相对的变密”,抑制相关基因的转录,在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用,被认为是近年来最有潜力的抗肿瘤药物靶点之一。基于HDAC在肿瘤发生、发展过程中的重要作用,组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylation inhibitors,HDACIs）可从多方面影响肿瘤的生物学行为,主要表现在促进细胞分化、阻滞细胞周期和诱导凋亡,调控相关的抗肿瘤基因的转录和表达,缓解特定致癌基因产物引起的转录抑制,抑制肿瘤转移和侵袭等,其中HDACIs对白血病的治疗机制主要包括诱导细胞分化,特别是对全反式维甲酸（All-trans-retinoic acid,ATRA）耐药的病人,恢复白血病细胞对ATRA的敏感性,诱导白血病细胞的凋亡及抑制细胞增殖,细胞周期阻滞等。维甲酸类化合物是一组与维生素A在结构上类似的多种化合物的总称,是目前治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）的一线药物。ATRA可与维甲酸受体（Retinoic acid receptor,RAR）或核维甲酸类X受体（Retinoid X receptors,RXR）形成二聚体,通过启动子上的维甲酸反应元件（Retinoic acid responsive element,RARE）发挥信号调节作用,诱导目标基因的表达,从而发挥诱导细胞分化、抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用。他米巴罗汀（Tamibarotene,AM80）于2005年在日本上市属于新一代的RARα选择性激动剂,可用于对ATRA耐药及复发难治性APL的治疗。恶性肿瘤疾病包括白血病在内均属多因素诱发和多重发病机制的疾病,采用传统药物治疗往往存在疗效不高、多药耐药、毒副作用大等缺陷。釆用联合用药通常比单一药物具有更佳的治疗效果和更少的副作用,例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂和RAR激动剂合用增强对白血病的疗效及减少毒副作用。同时,针对恶性肿瘤的多重发病机制以及多个病理环节设计多靶点药物或协同前药也成为当前药物设计领域的重要策略。根据上述理念设计合成新型抗肿瘤化合物WJD-A-1,化学名为6-[4-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]-苯甲酰氨基]-N-羟基己酰胺,是以RARα选择性激动剂AM80为疏水性基团,以异羟肟酸、羧基等作为锌离子螯合基团,通过酰胺键将二者融合,设计合成的一个结构全新的HDAC抑制剂。目标化合物进入到体内后,通过抑制HDAC的活性,从而抑制肿瘤细胞的增殖、促进其分化和诱导其凋亡,同时其在体内酰胺酶催化下可代谢释放出AM80,AM80作用于RARα受体而诱导白血病细胞的分化和抑制其增殖,不仅可以实现与前体药物的协同调节作用,而且还能发挥多靶点的药物治疗作用。前期体外细胞试验结果可以看出,WJD-A-1对3种白血病细胞表现出了较好增殖抑制活性,对NB4细胞的增殖抑制活性明显高于AM80,但对HL-60和K562细胞的抗增殖活性与AM80相当。本论文的研究目的是建立体内分析方法,探索化合物WJD-A-1在大鼠体内药物代谢动力学行为,考察WJD-A-1在大鼠体内组织分布和血浆蛋白结合的情况,研究WJD-A-1在大鼠体内的代谢和排泄情况,并评价其对人肝细胞色素CYP450酶活性的抑制作用。结果如下:一、确定了WJD-A-1静脉给药在大鼠体内的药代动力学相关参数1.首次建立了简单、专属和灵敏的测定大鼠血浆中WJD-A-1和AM80浓度的LC-MS/MS方法,该法经沉淀蛋白处理,采用ESI正离子检测,MRM扫描。测定血浆中WJD-A-1和AM80的线性范围为5.405.40×103 ng/mL和5.085.08×103ng/mL,定量下限为5.40 ng/mL和5.08 ng/mL。以质控样品计算,检测方法日内精密度（RSD）为1.55%4.02%,日间精密度（RSD）为0.60%5.09%,准确度（RE）为-2.55%6.80%。结果表明本方法专属性强、灵敏度高、操作简便,具有良好的精密度和准确度。2.应用该方法对大鼠分别经灌胃、静脉给予化合物WJD-A-1后的吸收情况进行了系统的研究。结果表明:对大鼠灌胃给药8.0、16.0、32.0 mg/kg后的血浆样本进行采集、处理和测定,结果所有样品中均未检测到WJD-A-1和AM80,说明该化合物体内吸收极差,生物利用度极低,不适宜开发用作口服药物。3.大鼠静脉给予WJD-A-1低、中、高三个剂量（75、150、300μg/kg）后血浆中WJD-A-1的半衰期t1/2分别为（0.10±0.05）h、（0.24±0.02）h、（0.51±0.06）h;其浓度-时间曲线下的面积AUC（0-t）分别为（150.60±21.69）μg·h/L、（883.07±135.68）μg·h/L、（3311.59±418.15）μg·h/L,WJD-A-1的AUC（0-t）值与剂量呈正相关,相关系数r>0.9,提示该化合物的体内暴露量与给药剂量成正比。大鼠静脉给予WJD-A-1低、中、高三个剂量后,血浆中AM80的半衰期t1/2分别为（0.08±0.01）h、（0.13±0.01）h、（0.30±0.07）h;其浓度-时间曲线下的面积AUC（0-t）值分别为（14.36±1.97）μg·h/L、（65.71±3.27）μg·h/L、（315.11±27.89）μg·h/L,AM80的AUC（0-t）与剂量呈正相关,相关系数r>0.9,表明在此剂量范围内WJD-A-1的体内代谢物AM80的暴露量与给药剂量也呈线性关系。二、明确了WJD-A-1静脉给药在大鼠体内的组织分布情况通过已建立的血浆样本中检测化合物浓度的LC-MS/MS法,考察了化合物WJD-A-1静脉给药后在大鼠体内的组织分布情况,从而对化合物WJD-A-1在大鼠体内的靶向性以及各组织中的蓄积情况进行评价。结果表明:大鼠静脉给予WJD-A-1（150μg/kg）后,血浆含量最高,除血浆外,WJD-A-1更易于在心、肝、肾和脾等血量丰富的组织分布;而在脂肪、肌肉等血流量较少的组织分布较少;尚未检测到WJD-A-1在脑中的含量,表明WJD-A-1不易通过血脑屏障;在卵巢、子宫、附睾、睾丸中均检测到了WJD-A-1。采用平衡透析法,对WJD-A-1与新鲜大鼠血浆和人血浆的血浆蛋白结合率进行了研究,测定了不同浓度的WJD-A-1在大鼠血浆和人血浆中的蛋白结合率。结果表明:WJD-A-1在50、100、200 ng/mL三个浓度水平与大鼠血浆蛋白的平均结合率为（84.16±1.84）%、（84.35±2.63）%、（82.39±2.11）%;WJD-A-1在50、100、200 ng/mL三个浓度水平与人血浆蛋白的平均结合率分别为（86.12±2.58）%、（83.10±2.01）%、（80.86±1.88）%。结果表明:WJD-A-1在体外实验中与血浆蛋白结合率高,平均在80%90%之间,提示给药后WJD-A-1在体循环中主要以与血浆蛋白结合的形式存在。三、确定了WJD-A-1在大鼠体内的代谢与排泄情况收集大鼠静脉给予WJD-A-1前和给药后012 h的累计胆汁和尿样品,经处理后采用质谱进行代谢产物研究。通过对代谢产物的研究并结合化合物WJD-A-1的结构特点,确定了主要的代谢产物为AM80。本次实验通过已经建立的测定血浆样本中的WJD-A-1及其代谢产物AM80含量的LC-MS/MS法,研究了WJD-A-1和AM80在大鼠体内的排泄情况。研究结果表明:血浆中WJD-A-1和AM80的联合测定方法同样适用于排泄物（胆汁、粪便、尿液）中两种化合物的含量测定,其线性、准确度和精密度均符合要求;在该方法的基础上,研究发现大鼠静脉给予WJD-A-1后,原形药物及代谢物AM80的排泄迅速,12 h内累积排泄达给药量的80%以上;胆汁是最主要的排泄途径,其累计排泄量约为给药剂量的97%;尿液占比较小,约为1.35%;原形药是最主要的排泄形式,其次是代谢物AM80,二者的累积排泄量分别约占剂量的63.3%和22.5%。四、明确了WJD-A-1对人肝细胞色素CYP450酶的影响与肝脏药物代谢密切相关的重组酶有CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。本研究利用高通量荧光扫描技术研究了化合物WJD-A-1对主要的CYP450酶亚型CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的影响,结果证实除CYP3A4外,IC50均明显大于10μmol/L;对于CYP3A4,其IC50数值为8.56μmol/L。WJD-A-1对5种主要代谢酶的抑制实验结果表明WJD-A-1对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C19和CYP2C9的抑制作用很弱,没有临床意义;对CYP3A4可能存在抑制作用。本研究的意义在于利用经过确证的LC-MS/MS分析方法为基础测定了生物样品中的化合物WJD-A-1及其代谢产物AM80的浓度,系统进行了WJD-A-1在大鼠体内的药代动力学实验,探讨了WJD-A-1在大鼠体内动态变化的规律及其特点,确定了CYP450酶在WJD-A-1代谢中的作用,为该化合物进入临床研究提供了科学的实验依据。所建立的LC-MS/MS分析方法具有准确、灵敏、快捷、可重复等特点。所得的实验结果对于WJD-A-1药物的研发、预测药物相互作用以及指导临床安全合理用药均提供重要的理论依据和应用价值。
亓凯,黎阳,郭海霞,熊稀霖,徐宏贵,薛红漫,方建培,邓小耿,伍耀豪,张杰,陈纯,黄绍良[8]（2017）在《静脉三氧化二砷联合化疗治疗复发难治性神经母细胞瘤7例》文中认为目的探讨静脉三氧化二砷（As2O3）联合传统化疗药物对复发、难治性神经母细胞瘤（NB）的疗效及安全性。方法回顾性分析2009年9月至2016年6月中山大学孙逸仙纪念医院收治的7例复发、难治性NB患儿,因在化疗过程中病情出现进展或初发时存在预后差的指标而在化疗中联合使用静脉As2O3。结果患儿在化疗中联合应用As2O3共37个疗程,4例有效,3例无效。例3因手术无法完全切除原发灶,在术后方案中联合As2O3;例5、6、7在术前化疗方案中即联合As2O3。例3和例5联合化疗后完全缓解,例6和例7联合化疗后原发灶缩小,肿瘤标志物下降。例1、2、4因常规方案化疗无效,在后续的方案中联合As2O3。例1联合化疗后复查转移灶消失,但随访11个月后复发;例2和例4联合化疗后转移灶数量增多,最终放弃治疗。本组病例中例1使用5个疗程As2O3,后因心电图出现治疗相关性QT间期延长（0.51 s）而停药,经对症处理后恢复正常,其余与化疗联合应用As2O3共37个疗程,均耐受良好。目前7例患儿除2例死亡外,另5例均存活,起病至今生存时间分别为3.5、3.0、1.2、1.0及0.7年。结论静脉As2O3联合化疗可安全用于复发、难治性NB的治疗,其疗效及安全性有待进一步多中心临床研究的验证。
石琳,程志,吴艺,吕殿亮,冯磊,马秋玲,张明明,郑晓静[9]（2015）在《三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病23例》文中进行了进一步梳理目的:观察三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病的临床疗效。方法:选择本院收治的难治性白血病（非APL）患者46例,按照1∶1的比例随机分为两组。对照组给予MEA方案化疗。治疗组于MEA7天方案治疗1周后给予三氧化二砷注射液2周,两组均治疗2个疗程后判定疗效。结果:治疗组完全缓解10例,部分缓解3例,无缓解7例,缓解率65.00%;对照组完全缓解3例,部分缓解4例,无缓解14例,缓解率33.33%。两组对比,差别有统计学意义（P<0.05）。结论:三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病疗效确切。
陈晶晶,王瑞,刘圣金,吴德康,房方,杨欢,吴露婷[10]（2014）在《砷类矿物药的临床应用研究进展》文中提出砷类矿物药的临床应用蕴藏着先人们几千年来的宝贵经验,闪烁着中华民族智慧的结晶,极具特色。本文对近30年砷类矿物药的临床应用相关文献进行了研究,并作一综述。
二、三氧化二砷治疗复发和难治性APL的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、三氧化二砷治疗复发和难治性APL的研究进展（论文提纲范文）
（1）益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 文献纳入标准 |
| 2 排除标准 |
| 3 文献检索 |
| 4 资料筛选 |
| 5 数据提取 |
| 6 文献的偏倚风险评估及质量评价 |
| 7 数据分析 |
| 结果 |
| 1 检索结果 |
| 2 入选研究的基本特征 |
| 2.1 研究人群 |
| 2.2 干预措施 |
| 2.3 结局指标 |
| 2.4 偏倚及文献质量评价 |
| 3 Meta 统计分析结果 |
| 3.1 主要结局指标 |
| 3.2 次要结局指标 |
| 3.3 安全性指标 |
| 3.4 亚组分析 |
| 3.5 发表偏倚 |
| 3.6 敏感性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 益气养阴法治疗急性白血病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（2）Venetoclax联合三氧化二砷在骨髓增生异常综合征中的协同作用及机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩写一览表 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要的仪器和设备 |
| 2.3 实验相关主要试剂及配制 |
| 2.4 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 Venetoclax与 ATO联合对MDS细胞系MDS-L、SKM-1、MOLM-13 细胞的增殖具有协同抑制作用 |
| 3.2 Venetoclax与 ATO联合对高危MDS原代病人细胞的增殖具有协同抑制作用 |
| 3.3 Venetoclax与 ATO联合具有协同诱导MDS细胞系MDS-L、SKM-1、MOLM-13细胞凋亡的作用 |
| 3.4 ATO通过协同Venetoclax诱导线粒体膜电位下降和ROS产生促进凋亡 |
| 3.5 ATO通过抑制AKT的磷酸化,激活GSK-3β促进MCL-1 的降解,发挥协同抗肿瘤作用。 |
| 4 讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（3）复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.治疗方法 |
| 3.观察指标 |
| 4.统计分析 |
| 结果 |
| 1.患者临床情况 |
| 2.疗效评估 |
| 3.不良反应 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 复发急性早幼粒细胞白血病的研究及治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）三氧化二砷治疗复发及难治性血液病的疗效及作用机制（论文提纲范文）
| 1 ATO治疗复发及难治性APL |
| 2 ATO治疗FLT3-ITD突变的AML |
| 3 ATO治疗慢性粒细胞白血病急变期 |
| 4 ATO治疗重型再生障碍性贫血 |
| 5 ATO治疗复发或难治性淋巴瘤 |
| 6 结语 |
（5）PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 1 引言 |
| 2 实验材料与仪器 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 主要仪器 |
| 2.3 试剂的配制 |
| 2.4 质粒 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养及转染 |
| 3.2 药物处理及样本收集 |
| 3.3 免疫印迹法 |
| 3.4 免疫共沉淀 |
| 3.5 免疫荧光 |
| 3.6 蛋白组学技术 |
| 3.7 PCR扩增及纯化 |
| 3.8 逆转录PCR(RT-PCR) |
| 3.9 荧光定量PCR |
| 3.10 质粒制备 |
| 3.11 感受态细胞制备 |
| 3.12 CRISPR/Cas9技术建立p62基因敲除细胞系 |
| 3.13 数据统计 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 PML-V型蛋白对三氧化二砷具有高敏感性及其作用位点的鉴定 |
| 4.1.1 PML-V型蛋白对三氧化二砷具有高效敏感性 |
| 4.1.1.1 PML各亚型质粒的构建 |
| 4.1.1.2 Western Blot法检测PML各亚型蛋白对三氧化二砷的反应性 |
| 4.1.1.3 7ab区域为介导PML-V型蛋白As_2O_3高敏感性的关键区域 |
| 4.1.1.4 7ab区域具有高保守性 |
| 4.1.2 与PML-V型蛋白7ab区域特异性结合蛋白的发现 |
| 4.1.2.1 Proteomics法检测7ab区域的特异性结合蛋白 |
| 4.1.2.2 p62蛋白特异性地与PML-V型蛋白相互作用 |
| 4.1.2.3 7ab区域对PML-V型蛋白与p62蛋白结合至关重要 |
| 4.1.3 三氧化二砷诱导细胞质内PML-V型蛋白在胞浆中发生溶性改变 |
| 4.1.3.1 三氧化二砷诱导PML-V型蛋白在胞浆中发生溶性改变 |
| 4.1.3.2 PML-V可能是PML核小体的支架蛋白 |
| 4.1.4 实验小结 |
| 4.2 PML-V型蛋白与p62的相互作用研究及其结合特性的分析 |
| 4.2.1 PML-V型蛋白的C端结构域与p62蛋白相互作用 |
| 4.2.2 p62蛋白中的228-257aa为PML-V型蛋白的结合位点 |
| 4.2.2.1 p62蛋白168-263aa序列包含PML-V型蛋白结合位点 |
| 4.2.2.2 p62蛋白中的228-257aa为PML-V型蛋白的结合位点 |
| 4.2.3 p62蛋白可伴随PML-V型蛋白在不可溶部分中积聚 |
| 4.2.3.1 PML-V型蛋白可以招募p62蛋白滞留在核内 |
| 4.2.3.2 三氧化二砷处理后p62蛋白可伴随PML-V型蛋白在不可溶部分积聚 |
| 4.2.3.3 PML-V型蛋白可以抑制p62蛋白的核内降解 |
| 4.2.4 p62蛋白不是参与PML-V对As_2O_3反应敏感性的关键蛋白 |
| 4.2.4.1 CRISPR/Cas9技术构建p62缺失的Hela细系 |
| 4.2.4.2 PML-V经As_2O_3诱导的可溶性转变不完全依赖于p62蛋白 |
| 4.2.5 实验小结 |
| 4.3 PML-V/p62蛋白复合物在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用 |
| 4.3.1 p62蛋白增强PML-V型蛋白泛素化饰 |
| 4.3.1.1 p62蛋白促进PML-V型蛋白多聚泛化 |
| 4.3.1.2 p62蛋白无法促进PML其它亚型蛋白Ub化 |
| 4.3.2 PML-V型蛋白对PML-RARα的自噬溶酶体降解途径至关重要 |
| 4.3.2.1 PML-RARα蛋白与p62蛋白无相互作用 |
| 4.3.2.2 PML-V型蛋白可以与PML-RARα蛋白、p62蛋白形成复合体 |
| 4.3.2.3 内源性PML蛋白参与PML-RARα蛋白的自噬降解途径 |
| 4.3.3 PML-V型蛋白新功能的发现 |
| 4.3.3.1 PML-V型蛋白与TRAF6蛋白竞争性结合p62蛋白 |
| 4.3.3.2 PML-V型蛋白具有抑制NF-κB通路活化的功能 |
| 4.3.4 实验小结 |
| 5. 结果讨论 |
| 6. 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（6）三氧化二砷通过ATM/ATR通路上调KG1a细胞ULBP1表达（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 实验材料与主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述:急性髓系白血病免疫逃逸机制和NK细胞抗肿瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）抗肿瘤新化合物WJD-A-1的临床前药物代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 WJD-A-1 的吸收动力学研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 测定大鼠血浆中WJD-A-1和AM80的LC-MS/MS方法 |
| 2.1 对照样品溶液的制备 |
| 2.2 色谱条件 |
| 2.3 质谱条件 |
| 2.4 血浆样品处理与检测 |
| 3 分析方法验证 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 血浆样品标准曲线制备 |
| 3.3 精密度与准确度 |
| 3.4 回收率和基质效应 |
| 3.5 稳定性 |
| 4 WJD-A-1 在大鼠体内的药物动力学研究 |
| 4.1 用药配制 |
| 4.2 血浆样品采集 |
| 4.3 血浆样品处理与检测 |
| 4.4 统计学分析 |
| 5 实验结果 |
| 5.1 方法学确证 |
| 5.1.1 方法专属性 |
| 5.1.2 标准曲线和线性范围 |
| 5.1.3 准确性和精密度 |
| 5.1.4 回收率和基质效应 |
| 5.1.5 稳定性考察 |
| 5.2 大鼠给药后代谢动力学研究 |
| 6 讨论 |
| 6.1 分析方法的确证 |
| 6.2 化合物WJD-A-1 的吸收动力学 |
| 第二部分 WJD-A-1 的组织分布和血浆蛋白结合率研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验材料 |
| 1.4 实验动物 |
| 2 WJD-A-1 在大鼠体内的组织分布 |
| 2.1 给药及组织样品的采集 |
| 2.2 组织样品的定量分析 |
| 2.3 组织分布实验结果 |
| 3 WJD-A-1 的血浆蛋白结合率 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 WJD-A-1 的排泄研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 WJD-A-1 在大鼠体内的代谢研究 |
| 2.1 给药方法及样品收集方案 |
| 2.2 代谢产物的鉴定及结果 |
| 3 WJD-A-1 在大鼠体内的排泄研究 |
| 4 WJD-A-1 主要代谢产物的排泄研究 |
| 5 讨论 |
| 第四部分 WJD-A-1 对人肝细胞色素CYP450 酶的影响 |
| 1 WJD-A-1 对人肝细胞色素P450 酶体外抑制实验方法 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试剂与药品 |
| 1.3 实验方法 |
| 2 化合物WJD-A-1对CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4和CYP2C19 的体外抑制实验 |
| 3 阳性抑制药及化合物WJD-A-1 对人肝细胞色素P450 酶体外抑制实验结果 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录或缩略词表 |
| 致谢 |
（8）静脉三氧化二砷联合化疗治疗复发难治性神经母细胞瘤7例（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 初诊时临床特点 |
| 1.3 既往治疗 |
| 1.4 As2O3治疗方法 |
| 1.5 疗效评估 |
| 2 结果 |
| 2.1 疗效 |
| 2.2 不良反应 |
| 3 讨论 |
（9）三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病23例（论文提纲范文）
| 1一般资料 |
| 2诊断标准 |
| 3试验病例标准 |
| 3.1纳入病例标准 |
| 3.2排除病例标准 |
| 4治疗方法 |
| 5观测指标及方法 |
| 6疗效判定标准 |
| 7统计学方法 |
| 8结果 |
| 8.1脱落情况 |
| 8.2两组疗效对比 |
| 8.3两组治疗前后Hb、PLT对比 |
| 8.4两组治疗后MBDI变化对比 |
| 9不良反应 |
| 10讨论 |
四、三氧化二砷治疗复发和难治性APL的研究进展（论文参考文献）
- [1]益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析[D]. 谢宝真. 福建中医药大学, 2021(09)
- [2]Venetoclax联合三氧化二砷在骨髓增生异常综合征中的协同作用及机制研究[D]. 张华. 浙江大学, 2020(02)
- [3]复方黄黛片单药序贯化疗治疗复发急性早幼细胞白血病的临床研究[D]. 余巧燕. 大连医科大学, 2020(03)
- [4]三氧化二砷治疗复发及难治性血液病的疗效及作用机制[J]. 奚曼,李慧波,苏胜,周晋. 现代肿瘤医学, 2019(15)
- [5]PML-Ⅴ型蛋白在三氧化二砷诱导PML-RARα融合蛋白降解过程中的作用及其分子机制研究[D]. 王茜茜. 浙江大学, 2019(07)
- [6]三氧化二砷通过ATM/ATR通路上调KG1a细胞ULBP1表达[D]. 姬曼曼. 新乡医学院, 2019(02)
- [7]抗肿瘤新化合物WJD-A-1的临床前药物代谢动力学研究[D]. 冷萍. 青岛大学, 2018(07)
- [8]静脉三氧化二砷联合化疗治疗复发难治性神经母细胞瘤7例[J]. 亓凯,黎阳,郭海霞,熊稀霖,徐宏贵,薛红漫,方建培,邓小耿,伍耀豪,张杰,陈纯,黄绍良. 中国实用儿科杂志, 2017(11)
- [9]三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病23例[J]. 石琳,程志,吴艺,吕殿亮,冯磊,马秋玲,张明明,郑晓静. 中医研究, 2015(10)
- [10]砷类矿物药的临床应用研究进展[J]. 陈晶晶,王瑞,刘圣金,吴德康,房方,杨欢,吴露婷. 中国中医药现代远程教育, 2014(23)